ORIGINAL Revista 49, Junio – Julio 2026

Abel Novoa.

Abel Novoa es médico de familia, doctor en medicina y magister en bioética. Expresidente de NoGracias, miembro del Grupo de Bioética de la SEMFYC y presidente de la Asociación para la Defensa de la Sanidad Pública de la Región de Murcia.

La medicina contemporánea suele presentar los medicamentos como entidades con propiedades relativamente estables: si un ensayo clínico demuestra que un tratamiento reduce un determinado desenlace respecto a placebo o a una alternativa terapéutica, se asume que dicho tratamiento “funciona” y puede utilizarse directamente con los pacientes. Sin embargo, una mirada más detenida muestra una realidad considerablemente más compleja.

Los fármacos rara vez producen efectos homogéneos y universalmente reproducibles; sus resultados suelen variar sustancialmente entre personas, contextos y circunstancias clínicas.

La cuestión no consiste en negar la eficacia de los tratamientos médicos ni cuestionar el extraordinario valor de muchas intervenciones farmacológicas. El problema es más profundo: consiste en reconocer que los efectos terapéuticos observados en poblaciones experimentales representan promedios estadísticos que pueden ocultar una enorme heterogeneidad individual.

La práctica clínica cotidiana ilustra bien esta heterogeneidad de efectos: algunos pacientes obtienen beneficios claros —a menudo evidentes e inmediatos en patologías agudas—; otros presentan respuestas modestas; en otros se modifican variables intermedias sin traducción clínica relevante; en el ámbito preventivo, con frecuencia no es posible determinar si existe beneficio individual; y, finalmente, algunos pacientes experimentan efectos adversos significativos con fármacos que otros toleran pese a compartir el mismo diagnóstico. La cuestión de fondo es por qué se produce esta variabilidad en la respuesta.

El mito de la bala mágica

A comienzos del siglo XX, el inmunólogo y químico alemán Paul Ehrlich formuló una de las metáforas más influyentes de la medicina moderna: la “bala mágica” (magic bullet). Ehrlich imaginaba medicamentos capaces de dirigirse selectivamente contra la causa de una enfermedad del mismo modo que una bala alcanza su objetivo, destruyendo el agente patógeno o corrigiendo la alteración biológica responsable sin dañar los tejidos sanos, es decir, dando en la diana. El desarrollo de la arsfenamina para el tratamiento de la sífilis y, posteriormente, el éxito de la penicilina, reforzaron la idea de que el progreso médico consistía en identificar una causa concreta y desarrollar una intervención química específica capaz de neutralizarla. Más de un siglo después, Jacob Stegenga ¹ o Joan Ramon Laporte ² han revisado críticamente este ideal terapéutico y sostienen que gran parte de la medicina contemporánea continúa pensando bajo el paradigma de la “bala mágica”, a pesar de que la realidad biológica raramente se ajusta a él. Según estos autores, una auténtica “bala mágica” debería reunir dos características: ser altamente efectiva —producir una mejora sustancial de la salud— y altamente específica —actuar sobre la enfermedad sin alterar significativamente otros procesos fisiológicos—. Sin embargo, los ejemplos que cumplen simultáneamente ambas condiciones son excepcionales (Tabla 1).

La principal razón es que la mayoría de las enfermedades que hoy concentran la carga de enfermedad no responden a modelos causales simples. A diferencia de las enfermedades infecciosas o carenciales, patologías como la enfermedad cardiovascular, la diabetes tipo 2, la depresión, el dolor crónico, el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas son fenómenos complejos, heterogéneos y multifactoriales. En ellas no existe una única causa necesaria y suficiente susceptible de ser eliminada mediante una intervención dirigida. Los pacientes agrupados bajo una misma etiqueta diagnóstica pueden presentar mecanismos biológicos diferentes, trayectorias evolutivas distintas y contextos personales y sociales que condicionan de forma decisiva la respuesta al tratamiento.

En la figura 1 podemos verlo gráficamente ³. Representa el proceso de abstracción diagnóstica que se realiza en medicina. Las tres formas irregulares simbolizan a tres pacientes concretos. Son irregulares porque cada paciente presenta una expresión de enfermedad distinta: síntomas, contexto biográfico, comorbilidades, circunstancias sociales, expectativas y formas de adaptación diferentes. Ninguna enfermedad se manifiesta exactamente igual en dos personas y el conjunto de factores causales que finalmente desencadenan los síntomas son siempre diferentes.

Dentro de cada figura aparece un cuadrado etiquetado como “diagnóstico biomédico”. Ese cuadrado representa los elementos que esos pacientes tienen en común desde la perspectiva biomédica: lesiones, alteraciones fisiopatológicas, hallazgos analíticos o signos clínicos compartidos. Es decir, aquello que puede ser abstraído de la singularidad de cada caso.

Las flechas convergen hacia un único cuadrado inferior, también denominado "diagnóstico biomédico". Este cuadrado representa la categoría diagnóstica abstracta que surge al identificar los rasgos comunes de múltiples pacientes y agruparlos bajo una misma entidad nosológica: esclerosis múltiple, cáncer de pulmón, diabetes, insuficiencia cardíaca, etc.

La medicina científica obtiene gran parte de su poder mediante este proceso de abstracción. Al aislar los elementos comunes entre muchos individuos, puede construir categorías diagnósticas, elaborar clasificaciones, realizar investigación clínica y desarrollar tratamientos aplicables a grupos de pacientes. Gracias a ello es posible predecir la evolución de las enfermedades y aplicar tecnologías terapéuticas probadas en experimentos que intentan reducir al máximo la influencia de los factores contextuales e individuales.

Sin embargo, la figura 1 también muestra el coste de esta operación intelectual e investigadora. Para construir la categoría diagnóstica y encontrar terapias es necesario dejar atrás gran parte de la realidad particular de cada paciente. Cuanto más nos acercamos al cuadrado inferior, más se difuminan las diferencias individuales contenidas en las formas irregulares. El diagnóstico biomédico se conserva, pero la expresión de enfermedad, que siempre incluye factores contextuales y personales, desaparece.

Por eso McWhinney ³ subraya que la práctica clínica exige un movimiento de ida y vuelta. El médico necesita abstraer para diagnosticar y tratar, pero también debe regresar al paciente concreto. Torrell denomina a este movimiento enfocar y desenfocar ⁴. Dos personas pueden compartir exactamente el mismo diagnóstico y, sin embargo, tener una configuración causal radicalmente distinta y, por tanto, responder de manera diferente a los tratamientos o tener necesidades completamente diferentes en la atención sanitaria. La curación y el cuidado requieren atender tanto a la categoría general como a la singularidad irreductible de cada enfermo. La biomedicina ha obviado que los factores contextuales e individuales influyen de forma muy importante en la respuesta de cada persona a las terapias.

A todo esto, se añade la propia complejidad de los sistemas biológicos. Aunque los medicamentos suelen describirse en términos de una diana concreta, sus efectos se propagan a través de redes fisiológicas interconectadas. Un mismo receptor participa en múltiples funciones, una misma vía metabólica interviene en diversos procesos biológicos y los organismos disponen de mecanismos compensadores que amortiguan las perturbaciones introducidas por las intervenciones terapéuticas ⁵. Como consecuencia, los efectos de los fármacos son habitualmente menos específicos y predecibles de lo que su descripción farmacológica sugiere.

La mayoría de los medicamentos no se comportan como “balas mágicas” sino como “cartuchos de perdigones”: alcanzan, a veces, parcialmente el objetivo, pero también afectan a múltiples estructuras vecinas, con una distribución de efectos beneficiosos y perjudiciales difícil de predecir. La expectativa de encontrar soluciones simples, específicas y universalmente eficaces resulta, la mayoría de las veces, irreal (ver Tabla 2). La limitada efectividad de la mayoría de los medicamentos no constituye un fracaso de la farmacología, sino una consecuencia esperable de la complejidad de los problemas que pretende abordar.

Existen dos razones principales para cuestionar la magnitud del beneficio que habitualmente se atribuye a los medicamentos. En primer lugar, los estudios que sustentan gran parte de las recomendaciones clínicas —muchos de ellos promovidos por la industria farmacéutica, principal interesada en perpetuar la visión del medicamento como una “bala mágica”— presentan diversos sesgos metodológicos que tienden a exagerar la eficacia terapéutica.

En segundo lugar, incluso cuando se aceptan los resultados publicados por la propia industria, el tamaño del efecto observado para la mayoría de los medicamentos empleados en la práctica clínica es relativamente pequeño. Examinemos con más detalle ambas cuestiones.

La exageración de la efectividad por las evidencias

Los estudios científicos patrocinados por la industria farmacéutica, en efecto, tienden a exagerar los resultados ⁶. Hace un tiempo recodábamos en estas mismas páginas las recomendaciones de la epistemóloga Miriam Solomon ⁷. La autora se preguntaba ¿Cuánta confianza hemos de rebajar a los datos de los estudios financiados por la industria? Solomon sostiene que el sesgo sistemático asociado a la financiación industrial obliga a moderar la confianza que otorgamos a los ensayos clínicos patrocinados por la industria farmacéutica también de forma sistemática.

Para ello propone dos estrategias complementarias: una cualitativa, consistente en rebajar el nivel de evidencia de estos ensayos, situándolos por debajo de los ECAs independientes y a la altura de otros métodos con menos carga de objetividad como los estudios de cohortes, y otra cuantitativa, que corrige matemáticamente el efecto observado, utilizando las estimaciones empíricas del sesgo de positividad de la industria. Así, los resultados de los ensayos financiados por la industria no deberían aceptarse en su valor nominal, sino ajustarse según la probabilidad conocida de que produzcan resultados favorables al patrocinador, obteniendo estimaciones más prudentes y potencialmente más adecuadas para su integración en revisiones sistemáticas y metaanálisis. Solomon utiliza un ejemplo en el que el ajuste reducía la magnitud del efecto informado por el estudio comercial un 50%.

¿Significa que los ensayos clínicos llevados a cabo por la industria son de peor calidad metodológica que los independientes? Paradójicamente, la mayor probabilidad de obtener resultados favorables en los ensayos patrocinados por la industria no parece explicarse por una peor calidad metodológica. Diversos estudios han mostrado que estos ensayos presentan niveles de calidad similares o incluso superiores a los de los estudios independientes cuando se evalúan mediante los criterios convencionales de calidad metodológica, como la ocultación de la asignación o el enmascaramiento ⁶. Ello sugiere que los mecanismos mediante los cuales el patrocinio influye en los resultados operan más allá de los sesgos captados por las herramientas tradicionales de evaluación metodológica.

En Medical Nihilism ¹ Jacob Stegenga desarrolla precisamente la idea de que la investigación clínica ofrece una enorme cantidad de grados de libertad metodológicos, lo que permite introducir multitud de decisiones aparentemente menores -"de grano fino"- que pueden inclinar los resultados en una dirección favorable sin necesidad de cometer fraude ni de violar formalmente las reglas. Su argumento es que la propia metodología de los ensayos es lo suficientemente maleable como para permitir innumerables decisiones de diseño, análisis e interpretación que afectan al resultado final.

Entre esas decisiones menciona selección de los criterios de inclusión y exclusión, elección del comparador (placebo, dosis subóptima del competidor, etc.), selección de variables de resultado, uso de variables subrogadas en lugar de desenlaces clínicos, momento en que se mide el efecto, duración del seguimiento, forma de manejar las pérdidas, análisis por subgrupos, elección entre distintas técnicas estadísticas, decisiones sobre qué resultados destacar en la publicación, interpretación narrativa de los hallazgos, etc.

Cada una de estas decisiones puede parecer trivial por separado, pero el efecto acumulado de decenas de decisiones pequeñas puede sesgar sistemáticamente la evidencia sin que los instrumentos habituales de evaluación del riesgo de sesgo lo detecten. En un trabajo previo ⁸, Jacob Stegenga especificaba que la eficacia de los medicamentos tiende a ser sistemáticamente sobreestimada debido a tres problemas principalmente. El primero es la utilización de instrumentos de medida inadecuados o poco sensibles para captar aquello que realmente importa a los pacientes, de modo que algunos fármacos mejoran escalas, biomarcadores o parámetros intermedios sin traducirse necesariamente en beneficios clínicamente relevantes. El segundo es el empleo de métricas que pueden inducir a interpretaciones erróneas de la magnitud del efecto terapéutico, especialmente cuando los resultados se presentan en términos de disminución del riesgo relativo en lugar de medidas absolutas, como la reducción absoluta del riesgo o el número necesario a tratar (NNT). El tercero es la extrapolación injustificada de resultados obtenidos en condiciones experimentales a una supuesta capacidad general del fármaco para producir beneficios en poblaciones más amplias o en pacientes concretos.

Según Stegenga, estos tres factores contribuyen a una sobreestimación sistemática del beneficio terapéutico de los medicamentos, ya sea por limitaciones inherentes a los propios estudios, por la forma en que sus resultados son comunicados en la literatura científica y, posteriormente, interpretados por lo/as profesionales sanitarios, o por la aplicación sobreconfiada que se suele hacer a los pacientes individuales de fármacos que han demostrado eficacia en estudios experimentales. En particular, la presentación de los efectos mediante medidas relativas tiende a magnificar la percepción del beneficio y a ocultar su verdadera magnitud clínica. Resulta reseñable que, pese a los reiterados llamamientos de numerosos autores para expresar los resultados en términos absolutos ⁹, las principales revistas biomédicas continúen publicando con frecuencia medidas de efecto relativas sin acompañarlas de estimadores absolutos que faciliten una interpretación adecuada ¹⁰.

El problema de la extrapolación merece una consideración especial, pues cuestiona uno de los supuestos centrales de la medicina basada en la evidencia: que los resultados observados en un ensayo clínico permiten inferir directamente la capacidad general de un tratamiento y predecir su efecto en pacientes individuales. Bajo esta concepción, el efecto observado en una población experimental (el ensayo clínico) se interpreta como una propiedad estable y trasladable a poblaciones más amplias e incluso en pacientes individuales. Algunos de los principales representantes de la medicina basada en la evidencia sostienen que la extrapolación de los resultados de los ensayos a la práctica clínica debería realizarse sin problemas salvo que existan motivos específicos para no hacerlo ¹¹. Stegenga denomina a este heurístico decisional “Extrapolación Simple, Excepto” (ESE). Esta visión presupone que los efectos terapéuticos identificados experimentalmente poseen un elevado grado de generalidad, una suposición que diversos autores han cuestionado al señalar la heterogeneidad biológica, clínica y contextual que caracteriza a los pacientes reales.

Para empezar, conocemos que los pacientes que finalmente reciben los tratamientos son sustancialmente diferentes de aquellos que participaron en los ensayos clínicos ¹², ¹³. De hecho, la mayoría de las personas que recibirán esos tratamientos habrían sido excluidas de los ensayos por presentar características consideradas factores de confusión, es decir, circunstancias que dificultan el efecto terapéutico o atribuir con claridad los resultados observados exclusivamente a la intervención estudiada. El precio de esta estrategia metodológica es que cuanto más se depura la población experimental para obtener una estimación precisa del efecto, más se aleja ésta de los pacientes reales sobre los que posteriormente se pretende aplicar ese conocimiento.

Hay que decir que la dificultad para extrapolar los resultados de los ensayos clínicos no es un problema particular de la medicina, sino una manifestación del problema universal de la inferencia científica: cómo pasar de observaciones realizadas en sistemas simplificados y controlados a predicciones sobre sistemas complejos y abiertos. Como escribe Laporte ², creer que podemos conocer el mar con experimentos realizados en una pecera es ingenuo. Los ensayos clínicos estudian pacientes cuidadosamente seleccionados, la pecera; los médicos tratan personas reales, el océano. La distancia entre ambos mundos constituye uno de los principales desafíos de la investigación científica biomédica.

La crítica más influyente a la confianza excesiva en los ensayos clínicos aleatorizados procede de la filósofa de la ciencia Nancy Cartwright y del premio Nobel de Economía Angus Deaton ¹⁴. Su argumento no es que los ensayos clínicos sean inútiles, sino que se les ha atribuido una capacidad inferencial que no poseen. Un ensayo clínico puede demostrar que una intervención produjo un efecto en una población concreta, en un lugar concreto y en unas condiciones concretas; sin embargo, no puede garantizar por sí mismo que ese mismo efecto vaya a reproducirse en otros pacientes, contextos u organizaciones sanitarias. La cuestión crucial para el mundo real no es la validez interna del estudio, sino su validez externa, es decir, la capacidad del heurístico ESE para acertar.

Los llamados “experimentalistas” reconocen que los ensayos clínicos presentan importantes limitaciones de validez externa y que los pacientes atendidos en la práctica clínica suelen diferir sustancialmente de los incluidos en los estudios. Sin embargo, sostienen que esta limitación no invalida el papel central de los ensayos clínicos porque las alternativas disponibles presentan problemas aún mayores. Por ejemplo, Howick ¹⁵ se apoya, entre otros argumentos, en la denominada crítica actuarial formulada por Paul Meehl ¹⁶, quien mostró que las predicciones basadas en reglas estadísticas suelen superar a las realizadas mediante juicio clínico. Los trabajos de Kahneman y Tversky sobre heurísticos y sesgos proporcionaron una importante justificación teórica para la utilización de procedimientos decisionales actuariales, capaces de reducir la influencia de sesgos cognitivos, experiencias anecdóticas y patrones ilusorios identificados retrospectivamente, al mostrar que el razonamiento humano está expuesto a errores sistemáticos y predecibles incluso en profesionales experimentados ¹⁷.

Desde esta perspectiva, autores “experimentalistas” como John Ioannidis ¹⁸, respondiendo directamente a las críticas de Cartwright y Deaton, defienden que la solución no consiste en sustituir la evidencia experimental por la experiencia clínica u otro tipo de conocimiento, sino en mejorar la aplicabilidad de los ensayos mediante estrategias como criterios de inclusión más amplios, ensayos pragmáticos, análisis de heterogeneidad del efecto y una mayor integración entre investigación y práctica asistencial. Aunque estas propuestas no eliminan el problema de la extrapolación, pretenden reducir la distancia entre las poblaciones estudiadas y los pacientes reales, preservando al mismo tiempo las ventajas de los diseños experimentales para controlar sesgos y factores de confusión.

Los autores preocupados por los problemas de la extrapolación, los denominados “inferencialistas”, como Stegenga o Cartwright, consideran necesaria pero insuficiente la estrategia de mejorar progresivamente la representatividad de los ensayos clínicos. A su juicio, la cuestión fundamental no es únicamente quién participa en los estudios, sino cómo justificar el paso desde los resultados obtenidos en una población concreta hasta las decisiones sobre pacientes individuales, un problema nunca reducible metodológicamente y que requiere necesariamente de un juicio clínico, es decir, deliberar ¹⁹. Valga un párrafo de ejemplo:

“La ortodoxia, entendida como un sistema de reglas, desincentiva a quienes toman decisiones a reflexionar sobre sus problemas, porque el objetivo de las reglas es reducir o eliminar el uso de la discreción y el juicio, mientras que la deliberación requiere discreción y juicio. […] Sostenemos que, con frecuencia, esto no es posible. Y, si no lo es, el intento de sustituir la discreción por reglas resulta muy perjudicial. La deliberación no es una solución de segundo orden; es lo que necesariamente debe hacerse y no constituye una “faute de mieux”, porque no existe una alternativa mejor. […] Así, la ortodoxia no solo desalienta la deliberación, al considerarla innecesaria porque las reglas son superiores, sino que además selecciona profesionales incapaces de deliberar” (traducción propia de Cartwright y Hardie, 2012, pp. 158–159, referencia ¹⁹)

Para ello proponen ¹⁴, ¹⁹ una aproximación pluralista que combine distintas fuentes de conocimiento: evidencia empírica (ensayos clínicos, estudios observacionales, etc), mecanismos causales, conocimiento clínico y comprensión contextual. En nuestra opinión, este planteamiento proporciona una solución más satisfactoria al problema inferencial porque reconoce explícitamente la complejidad de los procesos causales que subyacen a la enfermedad y al tratamiento y la necesidad de individualizar los abordajes, superando el heurístico decisional ESE.

El tamaño del efecto de muchos fármacos es casi siempre pequeño

Pero, incluso aceptando el sesgo de positividad de la investigación comercial, el heurístico ESE es difícilmente defendible toda vez que los resultados de la mayoría de los ensayos clínicos en la mayoría de las enfermedades muestran efectos muy pequeños.

En un artículo clásico publicado en Circulation en el año 2002 ²⁰, los autores recordaban que, por ejemplo, el impacto de los principales fármacos utilizados tras un infarto, en prevención secundaria o para la insuficiencia cardiaca reducían el riesgo relativo para prevenir una muerte entre un 10 y un 25% (Ver tabla 3)

Como vemos, la reducción del riesgo relativo es modesto en terapias que consideramos claramente indicadas, pero la del riesgo absoluto y del número necesario a tratar para que una persona se beneficie todavía habla de un impacto menor. De hecho, los tratamientos que consideramos altamente eficaces, como los de la tabla, no sabemos si reducen la mortalidad en la mayoría de las personas que los utilizan. Si aplicáramos el factor modulador de Solomon, el tamaño de efecto sería aún menor.

El número necesario a tratar (NNT), definido como el número de pacientes que es preciso tratar (columna de la derecha de la tabla 3) para que uno obtenga el beneficio clínico esperado en comparación con un grupo control, pone de manifiesto una realidad frecuentemente olvidada de la terapéutica: incluso entre pacientes considerados comparables por los criterios de un ensayo clínico, la respuesta a un mismo tratamiento es muy heterogénea ²¹. Un NNT de 50, por ejemplo, significa que, de cada 50 pacientes tratados durante el periodo estudiado, solo uno obtiene el beneficio esperado, mientras que los otros 49 no lo experimentan. Entre estos 49 habrá pacientes cuya configuración causal no favorezca la manifestación del efecto terapéutico esperado, y otros en los que causas concurrentes contrarresten la acción de la intervención, de modo que el evento clínico se produzca igualmente. La mayoría de los NNT de los medicamentos más utilizados son muy superiores a 50 (Tabla 4) ²².

El efecto observado en el ensayo no representa, por tanto, una respuesta uniforme de todos los individuos, sino una diferencia estadística entre grupos en la que solo una minoría obtiene un beneficio neto atribuible al tratamiento. Esta observación resulta especialmente relevante porque los ensayos clínicos y metaanálisis intentan seleccionar poblaciones relativamente homogéneas mediante criterios de inclusión y exclusión. Si incluso en estas poblaciones cuidadosamente definidas la variabilidad de respuesta es tan grande, es razonable esperar una heterogeneidad aún mayor cuando los tratamientos se aplican en la práctica clínica habitual, donde los pacientes difieren en edad, comorbilidades, factores genéticos, exposiciones ambientales, adherencia, contexto social y gravedad de la enfermedad ^{12, 13}.

Así, el NNT puede interpretarse no solo como una medida de eficacia poblacional, sino también como un indicador indirecto de la diversidad biológica y clínica que subyace a la respuesta terapéutica. Desde esta perspectiva, el NNT cuestiona la imagen de los medicamentos como “balas mágicas” capaces de producir efectos previsibles y uniformes. Más bien sugiere que la mayoría de las intervenciones actúan como factores que modifican modestamente las probabilidades de determinados resultados en poblaciones, mientras que la respuesta individual permanece, en gran medida, incierta y no predecible.

Cómo saber si un medicamento funciona con un paciente

En el capítulo final de Medical Nihilism¹, Stegenga integra los argumentos ontológicos, metodológicos y empíricos desarrollados a lo largo del libro para defender la tesis, exageradamente nombrada, a nuestro juicio, del nihilismo médico: nuestra confianza en la efectividad de las intervenciones médicas debería ser sustancialmente menor de lo que suele asumirse. Su argumento central se basa en una formulación bayesiana según la cual la probabilidad de que una intervención sea efectiva depende tanto de la plausibilidad previa de que funcione como de la calidad y fiabilidad de la evidencia disponible.

Según Stegenga, ambas condiciones suelen incumplirse: la mayoría de las intervenciones tienen efectos pequeños y dependen de mecanismos fisiopatológicos complejos, mientras que la investigación médica está afectada por múltiples sesgos —publicación selectiva, conflictos de interés, maleabilidad metodológica y uso predominante de medidas relativas del efecto— que tienden a sobrestimar beneficios y subestimar daños. Como consecuencia, incluso cuando los estudios parecen favorables, la confianza racional en la efectividad de muchas intervenciones debería ser moderada o baja.

Con esta premisa, lo primero que ayudaría, desde luego, es contar con mejores estudios experimentales. No es posible aplicar un fármaco a un paciente sin la existencia de estudios experimentales que avalen su eficacia empírica ²³. Pero deben ser de calidad. Como diría Cartwright ¹⁹, el fármaco ha tenido que demostrar que funciona en algún sitio. Se han propuesto numerosas estrategias para mejorar la fiabilidad de las evidencias científicas, como el pre-registro de estudios, la transparencia de los datos, la publicación de resultados negativos y la evaluación independiente de la investigación. Autores como los ya citados Stegenga ¹ o Laporte ², pero también Goldacre ²⁴, Gøtzsche ²⁵, Healy ²⁶, Ioannidis ²⁷ y Erviti ²⁸ han señalado la necesidad de reforzar los estándares metodológicos y regulatorios, garantizar el acceso a los datos primarios, reducir la influencia de los conflictos de interés y promover una cultura científica orientada a la reproducibilidad y la replicación independiente.

También habría que evitar, como ya hemos dicho, utilizar medidas de resultados que provocan que lo/as profesionales sobreestimen la eficacia de los fármacos. La comunicación y evaluación de los efectos terapéuticos deberían priorizar las medidas absolutas del efecto, como la reducción absoluta del riesgo o el número necesario a tratar (NNT), sobre las medidas relativas, como la reducción relativa del riesgo. Desde la perspectiva del paciente y de la toma de decisiones clínicas, conocer cuánto aumenta la probabilidad individual de beneficiarse de una intervención es más informativo que conocer el porcentaje relativo de reducción del riesgo.

Sin embargo, aunque estas reformas pueden reducir sesgos, mejorar la calidad de las evidencias disponibles y su comunicación, no eliminan la heterogeneidad biológica ni la complejidad causal inherentes a la medicina clínica, por lo que es improbable que por sí solas resuelvan los límites epistémicos de la inferencia terapéutica. En las últimas décadas ha emergido un movimiento que podría denominarse “retorno al juicio clínico”, el cual, sin cuestionar el enorme avance que ha supuesto la medicina basada en la evidencia, reconoce sus límites epistémicos y promueve una integración más amplia de fuentes de conocimiento. Este movimiento incorpora críticas acerca de la extrapolación, la heterogeneidad de los efectos o la modestia de la eficacia terapéutica como las formuladas por Cartwright y Deaton ¹⁴, Stegenga ^{1, 8}, el disposicionalismo ²⁹ o la denominada “terapia epistémica” ³⁰. Son también relevantes las propuestas procedentes de la “epistemología de los mecanismos”, particularmente la tesis Russo-Williamson ³¹, según la cual el establecimiento de afirmaciones causales en medicina requiere integrar evidencia de estudios clínicos con evidencia mecanicística capaz de explicar cómo se produce el efecto observado.

Todas estas propuestas apoyan la validez epistémica de enfoques clínicos que abogan por la individualización de las decisiones ³² como la medicina centrada en la persona ³³, la medicina mínimamente impertinente o disruptiva ³⁴ o la práctica generalista ^{35, 36, 37}. Desde esta óptica, la toma de decisiones clínicas no se fundamenta exclusivamente en regularidades estadísticas poblacionales, sino también en el juicio prudencial del clínico, el conocimiento de los mecanismos causales implicados y las características disposicionales, biológicas y contextuales del paciente concreto.

Entonces ¿Cómo realizar una prescripción en un paciente individual de nuestra consulta considerando lo aportado hasta el momento? La respuesta es diferente dependiendo del tipo de decisión:

1. La efectividad de un medicamento para una enfermedad o un síntoma agudo suele valorarse rápidamente mediante la propia observación clínica. Por ejemplo, la administración de un broncodilatador en una crisis asmática o de un analgésico en un dolor agudo permite comprobar en un corto intervalo temporal si el paciente experimenta una mejoría clínicamente relevante. En estos casos, la experiencia directa del médico y del paciente constituye una fuente de conocimiento de gran valor, ya que la relación temporal entre intervención y efecto es estrecha y la magnitud del beneficio suele ser fácilmente apreciable. En las enfermedades agudas, la proximidad temporal entre la intervención y el efecto observado favorece la atribución causal. De hecho, la temporalidad constituye uno de los criterios clásicos de causalidad descritos por Bradford Hill ³⁸ y el único considerado estrictamente necesario: una causa debe preceder a su efecto.

Howick ¹⁵ ha señalado que algunas intervenciones con efectos inmediatos y fácilmente observables pueden no requerir ensayos clínicos aleatorizados para establecer su eficacia, análogamente al caso paradigmático de la inutilidad de hacer ensayos clínicos para evaluar la eficacia de los paracaídas. Sin embargo, tales situaciones son excepcionales, ya que muchos tratamientos médicos para patología aguda también requerirán evaluación mediante métodos comparativos rigurosos. En estos casos, es bueno considerar los consejos de Gingerenzer ²⁹ que aboga por seguir el heurístico más eficaz, en nuestro caso el heurístico ESE, cuando el NNT es bajo (nosotros propusimos un NNT<25) ³⁰.

2. Si el tratamiento pretende modificar el curso, tratar sintomáticamente una enfermedad crónica o prevenir algún evento adverso, el criterio de efectividad ya no puede basarse en la proximidad temporal entre la intervención y el efecto. En estos contextos, la evolución clínica es más lenta, los desenlaces son multifactoriales y la atribución causal resulta más compleja. Desde la llamada Medicina Basada en la Evidencia Plus (EBM+ en sus siglas en inglés) ⁴⁰ se defiende complementar la evidencia experimental con un análisis mecanicístico centrado en el individuo.

El proceso sería así. Primero se valora el grado de evidencia de eficacia en la población de referencia. Esta puede estar establecida, ser provisional, discutible o meramente especulativa. Cuanto más sólida sea la evidencia experimental, mayor será la plausibilidad inicial de que el tratamiento funcione en un paciente individual ⁴⁰.

A continuación, debe evaluarse la “ejemplificación” (exemplification), es decir, determinar si el paciente presenta las características causales necesarias para que opere el mecanismo responsable del efecto terapéutico observado en la población. La idea subyacente es que la eficacia de una intervención depende de mecanismos concretos y que estos no están presentes en todos los individuos. Por ejemplo, el trastuzumab solo puede ser eficaz en pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2; del mismo modo, la intolerancia a la lactosa depende de la presencia de un déficit de lactasa, y la efectividad de un antibiótico requiere que el microorganismo causal sea sensible al mismo ⁴⁰.

Pero los mecanismos causales relevantes no siempre son moleculares o fisiopatológicos. En numerosas intervenciones complejas, especialmente en salud pública, salud mental o atención primaria, los mecanismos pueden derivarse de teorías sociales o psicológicas y apoyarse en evidencia cualitativa. Por ejemplo, la efectividad de programas comunitarios puede depender de mecanismos de cohesión social o capital social; las intervenciones de entrevista motivacional descansan sobre teorías del cambio conductual; y la atención centrada en la persona presupone mecanismos relacionales como la confianza, la continuidad y la alianza terapéutica. Aunque estos mecanismos no siempre son observables directamente, pueden proporcionar razones plausibles para esperar que una intervención funcione —o no— en un paciente o contexto determinado. Cuanto mayor sea la semejanza entre los mecanismos causales postulados para el paciente y los mecanismos descritos por las teorías biomédicas, respaldados por la evidencia empírica disponible, mayor será la justificación para poder extrapolar los efectos observados en los estudios experimentales a otros contextos ⁴⁰.

Sin embargo, la presencia de un mecanismo terapéutico no es suficiente. También es necesario considerar el “enmascaramiento” (masking), esto es, la existencia de otros mecanismos que puedan bloquear, modificar o contrarrestar el efecto esperado. En la práctica clínica, numerosos factores pueden actuar como mecanismos de enmascaramiento: interacciones farmacológicas que reducen la eficacia o aumentan la toxicidad; insuficiencia renal o hepática que altera la farmacocinética; comorbilidades que interfieren con el mecanismo terapéutico; factores genéticos que modifican la respuesta; o circunstancias sociales y conductuales, como la falta de adherencia. Asimismo, en tratamientos preventivos resulta especialmente relevante el “riesgo competitivo”: un paciente puede no llegar a experimentar el beneficio de una intervención porque otro proceso patológico determina su evolución antes de que el efecto preventivo pueda manifestarse ⁴⁰.

Tras evaluar las evidencias y la existencia de las condiciones mecanicísticas, lo recomendable para saber si un medicamento es efectivo y/o está produciendo daño es observar y escuchar al paciente. Se trata de recuperar estrategias clásicas de inferencia causal basadas en la observación individual del enfermo desarrolladas entre otros por David Healy ⁴¹ (Tabla 5). Healy ha defendido que se debe recuperar la valoración de las personas: es el enfermo quien debe expresar si su estado funcional, bienestar o calidad de vida mejoran con el tratamiento o, por el contrario, si predominan los efectos adversos. Cuando el efecto es clínicamente observable, la retirada del tratamiento (dechallenge) y su posterior reintroducción (rechallenge) constituyen pruebas especialmente valiosas para atribuir causalidad. Si un beneficio o un efecto adverso desaparece tras suspender el fármaco y reaparece al reinstaurarlo, aumenta considerablemente la plausibilidad de que exista una relación causal. Estas estrategias, cercanas a los ensayos N-de-1 implícitos en la práctica clínica, proporcionan una fuente adicional de evidencia individual que complementa la inferencia mecanicística y la evidencia poblacional. De este modo, la toma de decisiones terapéuticas integra no solo lo que sucede en los estudios, sino también la respuesta concreta del propio paciente a lo largo del tiempo.

Una vez consideradas evidencias, mecanismos y efecto en los pacientes, la individualización terapéutica debe considerar la “carga del tratamiento” ⁴² (treatment burden), entendida como el conjunto de tareas, tiempo, esfuerzo cognitivo, costes económicos y adaptaciones vitales que la atención sanitaria impone a pacientes y cuidadores. Desde la perspectiva de la medicina mínimamente impertinente o disruptiva ³⁴, una intervención, como un nuevo fármaco, no solo debe ser eficaz, sino también compatible con la capacidad del paciente para integrarla en su vida cotidiana. Un tratamiento con un beneficio potencial modesto puede resultar inapropiado si exige una carga excesiva de consultas, monitorizaciones o incrementa la polimedicación.

Así, la carga del tratamiento puede actuar como un mecanismo de enmascaramiento que reduce la adherencia, limita la efectividad real o deteriora la calidad de vida, impidiendo que el beneficio potencial observado en los ensayos clínicos llegue a materializarse en la práctica. La individualización de las decisiones requiere, por tanto, valorar si el paciente dispone de la capacidad —física, cognitiva, emocional, social y económica— necesaria para sostener el tratamiento a lo largo del tiempo.

Finalmente, la decisión clínica debe incorporar las preferencias, valores y objetivos vitales del paciente. Un mismo balance entre beneficios y riesgos puede ser aceptable para unas personas y no para otras, dependiendo de sus prioridades, expectativas y circunstancias. Es lo que hemos denominado relevancia ³⁰.

En definitiva, la respuesta terapéutica de un fármaco en un paciente concreto puede concebirse como la resultante de múltiples factores que actúan simultáneamente y con distinta intensidad. En nuestro modelo, la efectividad real de una intervención en un paciente concreto () surge de la interacción, ponderada a través de un juicio clínico (J), entre la evidencia experimental disponible (), la presencia en el paciente de los mecanismos causales significativos (), los mecanismos de enmascaramiento que pueden limitar o impedir el efecto esperado (), la evidencia procedente de la experiencia individual del paciente (), la carga del tratamiento () y las preferencias y objetivos del propio paciente ().

La ecuación sería:

R=J(E+M-K+N-C+P)

Efectividad o daño individual (R) = Evidencia poblacional (E) + Presencia del mecanismo (M) – Mecanismos de enmascaramiento (K) + Experiencia paciente (inicio–retirada–reintroducción) (N) + preferencia y valores del paciente (P), ponderados por el juicio clínico del/la profesional (J) (Tabla 6)

La experiencia clínica es fundamental en la tarea intelectual de ponderar las diferentes variables de la fórmula a través de un juicio. Sabemos que cuanta más experiencia más eficacia existe en la activación de patrones de reconocimiento o illness scrips ⁴³permitiendo un más consistente razonamiento analógico o por analogía que no es sino estimar la probabilidad de beneficio o daño de un fármaco en un paciente comparándolo con casos previos suficientemente similares en sus características, mecanismos causales y contexto clínico. Aunque los casos clínicos han quedado relegados a un lugar marginal en las revistas científicas, continúan siendo una fuente fundamental de aprendizaje sobre mecanismos, contextos y respuestas idiosincrásicas que difícilmente emergen de los ensayos clínicos ⁴⁴. En bioética, esta aproximación ha sido desarrollada por el casuismo ⁴⁵ que propone resolver los problemas morales mediante la comparación con casos paradigmáticos y el razonamiento por analogía ⁴⁶.

En el casuismo desarrollado por Jonsen y Toulmin ⁴⁷, la resolución de los problemas éticos no se realiza mediante la aplicación mecánica de principios abstractos, sino a través de la comparación del caso actual con casos paradigmáticos previamente analizados. El razonamiento progresa identificando semejanzas y diferencias moralmente relevantes entre ambos casos y extrayendo conclusiones por analogía. Este método reconoce que el conocimiento práctico se construye acumulando experiencia sobre situaciones concretas y aprendiendo a discernir qué características son relevantes para la decisión. Del mismo modo, la práctica clínica podría beneficiarse de repertorios de casos ejemplares -en lo que podríamos denominar “casuismo terapéutico»o»farmacoterapia basada en casos”-que orienten la deliberación cuando la evidencia poblacional resulta insuficiente o de difícil extrapolación al paciente concreto.

Conclusiones

La idea de que los medicamentos actúan como “balas mágicas” capaces de producir efectos específicos y uniformes en todos los pacientes ha resultado extraordinariamente útil para el desarrollo de la medicina moderna, pero describe solo una parte limitada de la realidad terapéutica. Aunque existen intervenciones que se aproximan a este ideal, la mayoría de los fármacos empleados en la práctica clínica producen efectos modestos, variables y dependientes del contexto. Los resultados observados en los ensayos clínicos representan promedios poblacionales que ocultan una importante heterogeneidad biológica, clínica y social.

Además, la investigación biomédica está expuesta a múltiples fuentes de sesgo que pueden sobreestimar beneficios y subestimar daños. La utilización predominante de medidas relativas del efecto, la maleabilidad metodológica de los ensayos clínicos y la influencia de los conflictos de interés obligan a interpretar con prudencia la magnitud de la eficacia terapéutica. Medidas absolutas como la reducción absoluta del riesgo o el número necesario a tratar proporcionan una representación más fiel del beneficio clínico y facilitan una toma de decisiones más ajustada a la realidad.

Sin embargo, incluso con mejores estudios y medidas de efecto más apropiadas, persiste el problema fundamental de la extrapolación: demostrar que un tratamiento funciona en una población no garantiza que vaya a hacerlo en un paciente concreto. La medicina clínica debe enfrentarse al desafío de pasar del promedio estadístico al individuo singular.

Las propuestas procedentes de la EBM+, el disposicionalismo, la epistemología de los mecanismos, la medicina mínimamente disruptiva y la práctica generalista ofrecen herramientas conceptuales para abordar este problema. La individualización terapéutica requiere integrar, a través de un juicio clínico, la evidencia poblacional con el análisis de mecanismos causales, la identificación de factores de enmascaramiento, la experiencia clínica individual, la carga del tratamiento y las preferencias del paciente.

En este trabajo proponemos un modelo integrador de individualización terapéutica resumido en la ecuación:

R = J(E+M−K+N−C+P)

donde la respuesta terapéutica individual (R) emerge de la interacción, ponderada a través de un juicio clínico (J), entre la evidencia experimental (E), la presencia de mecanismos causales relevantes (M), los mecanismos de enmascaramiento (K), la evidencia individual derivada de la experiencia clínica (N), la carga del tratamiento (C) y las preferencias y objetivos del paciente (P). Este modelo entiende la decisión clínica como una resultante de múltiples vectores causales, experienciales y valorativos que interactúan de forma singular en cada persona.

El actual uso desproporcionado e incremental de fármacos obedece a muchos factores, pero el mito de la “bala mágica” comercialmente impulsado por la industria farmacéutica es un factor principal. De hecho, la búsqueda de soluciones farmacológicas exclusivas para procesos tan prevalentes como el dolor crónico ya está siendo contraproductivo ⁴⁸, utilizando la expresión de Ivan Illich. Ser consciente de las limitaciones de los fármacos exige no solo mejorar la calidad de las evidencias disponibles, sino también cuestionar críticamente las expectativas depositadas en ellos, especialmente en áreas farmacológicamente saturadas como el dolor crónico, la salud mental y numerosas estrategias preventivas, donde los beneficios suelen ser modestos, inciertos o difíciles de trasladar al paciente individual.

Prescribir no consiste en aplicar automáticamente resultados de ensayos clínicos o metaanálisis, sino en deliberar prudentemente sobre la probabilidad de beneficio y daño en un paciente concreto, integrando la evidencia experimental con el conocimiento mecanicístico, la experiencia clínica, las preferencias del paciente y, sobre todo, la observación de los efectos del tratamiento en cada paciente. En este sentido, la pregunta planteada en el título de este trabajo –por qué la mayoría de los medicamentos no funcionan en la mayoría de las personas– que, pensamos hemos respondido, no expresa un fracaso de la medicina, sino el reconocimiento de la heterogeneidad biológica y contextual inherente a la enfermedad humana.

La respuesta a la segunda parte de la pregunta –qué podemos hacer– pasa por desarrollar una práctica clínica más reflexiva, personalizada y epistémicamente plural, capaz de combinar distintas fuentes de conocimiento para adaptarlas a la singularidad irreductible de cada paciente. En el futuro la medicina podrá encontrar alguna “bala mágica” pero serán casi siempre escasas y de impacto limitado en términos de salud pública. El verdadero reto de la medicina actual y del futuro es el perfeccionamiento del juicio clínico, un proceso absolutamente crucial para decidir, en cada persona concreta, cuándo un tratamiento farmacológico es probable que ayude, cuándo puede dañar y cuándo es preferible no intervenir.

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