AUTOR: Joan-Ramon Laporte. Catedrático emérito de Farmacología de la Universidad Autónoma de Barcelona, miembro de la Comisión Editorial de la revista AJM.

REVISTA Nº 7, Noviembre-Diciembre 2021

Recordemos tres ejemplos de los muchos ocurridos en estos casi dos años de pandemia. Primero.- A mediados de 2020 los medios se hicieron amplio eco de los resultados de los ensayos clínicos con remdesivir en el tratamiento de la enfermedad aguda. El fármaco fue rápidamente autorizado por la FDA y por la EMA sobre los resultados del ensayo clínico promovido por Gilead. No obstante, unas semanas después se anunció que el ensayo clínico SOLIDARITY, promovido por la OMS, con mayor poder estadístico, no halló efecto beneficioso de este fármaco (y la OMS no lo recomienda). Segundo.- En noviembre de 2021 Merck anunció que su fármaco molnupiravir reduce la tasa de ingreso hospitalario en un 50% en pacientes de riesgo elevado. Los gobiernos de EEUU y de Reino Unido se apresuraron a adquirir centenares de miles de dosis. Dos semanas después, la compañía anunció que la mortalidad se reduce en un 30%. En realidad, en un solo ensayo clínico en unos 1.500 pacientes, cuyos resultados no han sido revisados formalmente, se redujo de 9,7% a 6,8%, es decir en un 2,9%. Compañías far macéuticas, agencias reguladoras y de evaluación, directores de publicaciones científica, dirigentes políticos y demás adláteres prefieren hablar de las reducciones relativas de riesgo, que parecen más convincentes. Tercero.- Pfizer ha anunciado que los resultados completos de su ensayo clínico principal sobre la vacuna Comirnaty se pondrán a disposición de la revisión pública en marzo de 2025; Moderna ha anunciado que hará lo propio con el de la suya con la vacuna Spikevax en marzo de 2022. Desde el inicio de la pandemia (una parte de) la investigación médica ha sido ampliamente difundida en medios de comunicación y redes sociales. Los mensajes optimistas, relativos a supuestos avances en la prevención y el tratamiento de la covid recibieron más atención que los de prudencia en la interpretación de resultados. La ciencia y la técnica encontrarían las soluciones. Las compañías farmacéuticas descubrirían y pondrían a nuestro alcance estas soluciones. Sus mensajes sobre los supuestamente excelentes resultados (no revisados) de sus ensayos clínicos sobre vacunas y fármacos han sido ampliamente difundidos e incluso avalados por los expertos mediáticos, pero la verdad es que desconocemos una gran parte de los resultados. Y tardaremos en conocerlos con detalle. En medicina, la evaluación de las intervenciones preventivas y terapéuticas explora relaciones de causalidad. El impacto de la investigación clínica sobre la salud depende, entre otros, de la pertinencia de las p re g u n t a s fo r mu l a d a s, l a c a l i d a d metodológica de cada proyecto de investigación, la interpretación de los resultados y la manera de darlos a conocer. En particular, la investigación clínica sobre fármacos y vacunas se pregunta por la eficacia y por la inseguridad de estas intervenciones. El tsunami informativo ha sacado a la luz algunas de las fortalezas y las debilidades de la investigación en intervenciones preventivas y terapéuticas. Esta investigación consiste en los ensayos clínicos, los estudios observacionales y el sistema de farmacovigilancia.

La pandemia ha puesto de manifiesto una rápida y efectiva colaboración en investigación virológica y genómica básica a escala global, lo que ha permitido el rápido desarrollo de vacunas y de pruebas diagnósticas basadas en diferentes tecnologías. Sin embargo, en investigación clínica ha agudizado el dominio de la competencia sobre la colaboración en el campo de los ensayos clínicos; cada hospital o grupo de investigación tenía su ensayo clínico, ni agencia reguladora ni Instituto Carlos III tomaron la iniciativa para una respuesta coordinada del potencial de investigación clínica que hay en España (véase la figura 1). La pandemia también ha mostrado que las bases informatizadas de datos sanitarios no han sido utilizadas para responder preguntas básicas sobre los efectos indeseados de las vacunas, y que en el Sistema Español de Farmacovigilancia la opacidad ha sido la norma, a pesar de los informes periódicos publicados por la AEMPS, que siempre concluyen que la relación beneficio/riesgo es favorable, a partir de datos de notificación espontánea (y por lo tanto inútil para establecer incidencias u otras mediciones de riesgo)

Figura 1.- En investigación clínica en la COVID-19, han proliferado los proyectos demasiado pequeños, redundantes y que no compartían resultados. A finales de 2020 se habían registrado en www.ClinicalTrials.gov más de 250 ensayos clínicos sobre hidroxicloroquina en la profilaxis o el tratamiento de la Covid-19, más de 150 con plasma de pacientes convalecientes, más de 90 con ivermectina, etc. Mientras tanto, los grandes ensayos clínicos RECOVERY, promovido por el MRC británico, y SOLIDARITY, promovido por la OMS establecieron la eficacia terapéutica de algunas intervenciones (por ej., corticoides en determinados pacientes), y desmintieron la supuesta eficacia de otros fármacos (por ej., hidroxicloroquina, remdesivir).

Comentaré tres cuestiones relacionadas con el desarrollo, evaluación y consumo de medicamentos y vacunas: la polimedicación y el riesgo de covid, la farmacovigilancia de las vacunas, y la consideración de los medicamentos y vacunas esenciales como bien público.

1) Polimedicación y riesgo de covid

Cuando se inició la epidemia, nos preguntábamos qué medidas podían reducir el riesgo de contraer la enfermedad, o su gravedad. En pocas semanas se pusieron en marcha ensayos clínicos para evaluar la eficacia preventiva y terapéutica de tratamientos muy diversos, bien dirigidos al SARS-CoV-2, o bien dirigidos a aliviar determinados síntomas de la enfermedad (por ej., trombosis). De momento no se conocen avances significativos en este sentido, aparte del efecto beneficioso de los corticoides en determinados pacientes con neumonía).

La urgencia por encontrar remedios centró los debates sobre medicamentos y vacunas y eclipsó algo conocido desde hace tiempo: que una amplia variedad de fármacos, que ya eran de consumo generalizado antes de la epidemia, incrementan el riesgo de neumonía y la mortalidad por neumonía, de modo que era de esperar que también incrementaran la mortalidad por Covid-19. (1) Por ejemplo, hace años que se sabe que los fármacos neurolépticos (antipsicóticos) duplican o incluso cuadruplican el riesgo de neumonía. En Cataluña unas 100.000 personas mayores de 70 años los consumen de manera continuada, en la mayoría de los casos en indicaciones no autorizadas. Al inicio de la pandemia consumían neurolépticos 22.000 de las 64.000 personas que vivían en residencias.

Muchos otros fármacos que tienen efecto depresor del sistema nervioso central también incrementan sensiblemente el riesgo de neumonía: analgésicos opioides, hipnóticos, sedantes (también llamados ansiolíticos), antidepresivos, fármacos con efecto anticolinérgico, gabapentina y pregabalina. Los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y similares) también incrementan sensiblemente el riesgo de neumonía. En Cataluña el consumo de estos grupos de fármacos se concentra en las personas mayores, con tasas de prevalencia de 10 a 40%, según el grupo farmacológico y la franja de edad y sexo, y según se viva en una residencia o no. Un 75 por ciento de los mayores de 70 años consume como mínimo uno de estos fármacos.

En los últimos meses se han publicado numerosos estudios que en conjunto confirman los incrementos del riesgo de neumonía y de morir a causa de Covid-19 asociados a estos fármacos. En particular, un estudio sobre la totalidad de la población de Escocia, en el que se compararon los 4.251 casos de COVID-19 grave (ingreso en UCI o muerte) con 36.738 de Covid-19 leve, concluyó que un 38% de los casos graves (ingreso en UCI) o mortales de Covid-19 hasta junio de 2020 serían atribuibles a la exposición a estos fármacos (véase la tabla 1); tomar diez medicamentos o más de manera concomitante elevó el riesgo de COVID-19 grave o mortal a 10,8 veces (IC95%, 8,8-13,3).(2)

Lo más preocupante de esta cuestión es que numerosos estudios han mostrado de manera repetida que como mínimo un 40% de las personas expuestas a estos fármacos, los reciben sin justificación clínica alguna. Enfermar o morir per haber tomado un fármaco innecesario es una cruel ironía.

2) Farmacovigilancia de las vacunas. El papel de las instituciones.

Los resultados publicados de los ensayos clínicos con las primeras vacunas para la COVID-19 mostraron una eficacia inesperadamente elevada para evitar la enfermedad grave y el ingreso hospitalario, y también una seguridad razonable.

En un ensayo clínico, los participantes son distribuidos al azar a cada uno de los grupos de tratamiento comparados; en principio, esto permite concluir que cualquier diferencia observada entre los grupos es atribuible al efecto de la intervención avaluada. En cambio, cuando se comparan personas que están recibiendo un tratamiento con otras que no lo toman, se habla de estudios observacionales. Los estudios observacionales no son con distribución aleatoria, y por lo tanto son en principio menos convincentes per demostrar relaciones de causalidad. No obstante, permiten establecer relaciones de causalidad si se presta atención a la plausibilidad biológica del efecto observado, la secuencia temporal entre exposición y aparición del efecto, la relación dosis-respuesta, la consistencia de los resultados en diferentes subgrupos y su coherencia con los de otros estudios, la magnitud de la diferencia observada (fuerza de la asociación), y la significación estadística.

Los ensayos clínicos son realizados en poblaciones necesariamente seleccionadas, que no son representativas de la variabilidad de les persones que después recibirán el fármaco o vacuna.

Durante más de veinte años se han equiparado los resultados de los ensayos clínicos a “evidencia”. Sin embargo, según el DRAE es evidente aquello que es “cierto, claro, patente y sin la menor duda”, algo muy alejado de la práctica médica. “Evidencia” es una palabra de origen industrial que la medicina, por su naturaleza, debería evitar. Los resultados de los estudios observacionales han sido considerados secundarios, o meramente indicativos.

No obstante, los estudios observacionales dan información sobre la práctica real, es decir, sobre la efectividad de les intervenciones. Los participantes en los ensayos clínicos sobre las nuevas vacunes no vivían en residencias, pero las primeras personas que recibieron vacunas contra la COVID-19 en España vivían en residencias. En los ensayos clínicos no había habido ningún participante mayor de 85 años, pero se comenzó por la vacunación de personas de más de 80 y de más de 90 años de edad. Cuando se inició la vacunación, entramos en un gran experimento global, lleno de incertidumbres.

Por ejemplo, las preguntas que nos hacíamos en enero de 2021, tras la publicación de los primeros resultados de ensayos clínicos con las vacunas Comirnaty y Spikevax, cuando comenzó la vacunación, siguen estando en el aire. No sabíamos cuánto duraría el efecto protector, y ahora sabemos que disminuye con el paso del tiempo. En relación con lo anterior, no se conoce la seguridad de las dosis repetidas durante meses, años… o para toda la vida. Por otra parte, la experiencia está demostrando que la vacuna no evita el contagio de la enfermedad. Se conocen mal la incidencia y los factores de riesgo de los efectos indeseados graves de las vacunas (trombosis venosa, miocarditis, cardiopatía isquémica, etc.). Se desconoce la eficacia protectora de las vacunas frente a nuevas variantes del virus. Por otra parte, el egoísmo de los países ricos impide la vacunación con primeras dosis de la mayor parte de la Humanidad, mientras en los primeros se administran terceras dosis y se vacuna a los niños y adolescentes. Aparte de la evidente falta de solidaridad que esto supone, en principio la inequidad global en la vacunación implicará mayor riesgo de aparición de nuevas variantes, en países y en poblaciones que no están vacunados, variantes que volverán al mundo vacunado.

Por otra parte, el seguimiento de la seguridad de las vacunas ha puesto de m a n i f i e s t o l a s d e f i c i e n c i a s d e l a farmacovigilancia en la Unión Europea. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha reaccionado tarde y de manera paquidérmica e insuficiente ante las señales de efectos indeseados que han ido surgiendo, y sus vacilaciones no han ayudado a les autoridades de los estados miembros a orientar la campaña de vacunación según los resultados obtenidos. Ha prevalecido la burocracia por encima de la ciencia y el sentido común. Por ejemplo, la EMA no dispone de datos de vacunación en los estados miembros, según franjas de edad y sexo. No se trata (solamente) de un incidente o de la ineptitud de algún funcionario. La EMA está concebida para autorizar la comercialización de medicamentos y vacunas, pero no para interactuar con los sistemas sanitarios de los estados miembros.

La pandemia ha hecho evidente que la legislación europea sobre farmacovigilancia,(3) basada en la notificación voluntaria y en planes de gestión de riesgos desarrollados por las propias compañías fabricantes, está más concebida para proteger a estas últimas que para proteger a los ciudadanos.

3) Medicamentos esenciales y patentes sobre medicamentos

El rápido desarrollo de vacunas de diferentes composiciones contra la COVID-19 ha sido calificado de triunfo de la ciencia. Ahora mismo, las vacunas constituyen un medio de reconocida eficacia para disminuir los ingresos hospitalarios, aunque no para salvar vidas, como afirman tantos expertos, políticos y otros idólatras de la tecnología (véase el Cuadro 1 (4) (5)). Dada su eficacia, las vacunas contra la COVID-19 son medicamentos esenciales, según la definición de la OMS: “los que cubren les necesidades prioritarias de atención a la salud de la población,… atendiendo a la prevalencia de las enfermedades y a su seguridad, eficacia y coste-eficacia comparativa”. Esenciales porque son necesarias para garantizar el derecho a la atención sanitaria. Esenciales para garantizar un derecho humano fundamental. Deben ser consideradas bienes públicos universales.

La pandemia también ha puesto de relieve la grave inequidad global. Según la OMS, hasta febrero de 2021 diez países ricos habían acaparado un 75% de las vacunas. Unos 130 países, en los que habitan más de 2.500 millones de personas, no habían recibido ninguna. Los países ricos aportan financiamiento a Covax, el mecanismo creado para garantizar un acceso global a las vacunas, pero al mismo tiempo las acaparan.

Las vacunas han sido desarrolladas sobre la base de resultados de investigación básica financiados mayoritariamente con fondos públicos. Su rápido desarrollo y manufactura

han sido posibles gracias a les inyecciones de miles de millones de euros del erario público, y a una expectativa de mercado garantizada, que puede tener continuidad si en el futuro se repite anualmente la vacunación masiva contra la Covid-19. ¿Cómo es posible que en una situación de pandemia global las patentes sean propiedad de las compañías fabricantes de vacunas?

La pandemia ha puesto dolorosamente de manifiesto la injusticia del sistema de patentes sobre medicamentos y vacunas. Después de aportar miles de millones de euros a varias empresas para el desarrollo de

vacunas contra la COVID-19, la Comisión Europea entró en opacas negociaciones de compra: no se han hecho públicos los contratos a pesar de las demandas del Parlamento, no se ha informado sobre precios, cláusulas de responsabilidad, plazos de entrega ni otras cuestiones que necesitan transparencia. Los gobiernos han sido capaces de imponer restricciones inéditas de las libertades de la ciudadanía, pero no lo ha sido de fijar regla de juego alguna a las compañías farmacéuticas.

Como ha manifestado la Asamblea Parlamentaria del Consejo de Europa, (6) los intereses del mercado marcan la agenda de la investigación médica, de la práctica de la medicina y de los sistemas sanitarios. La pandemia ha puesto de manifiesto que las estructuras e instrumentos de regulación de la investigación sobre medicamentos y vacunas de la Unión Europea están más pensadas para regular (y proteger) el mercado que para la protección de la salud pública. ¿Estamos todavía a tiempo de promover una investigación basada en los principios de la beneficencia y la justicia, orientada a los problemas de salud de la gente? ¿Estamos todavía a tiempo a tiempo de cooperar en lugar de competir en investig ación, y de compartir las herramientas tecnológicas eficaces contra la Covid-19 con el conjunto de la Humanidad?

Referencias

1.- Laporte J-R, Healy D. In the midst of the sars-cov-2 pandemia, caution is needed with commonly used drugs that increase the risk of pneumonia. 2 d’abril de 2020. https://rxisk.org/medicationscompromising-covid-infections/

2.- McKeigue PM, Kennedy S, AWeir A, Bishop J, McGurnaghan SJ, McAllister D, Robertson C, Wood R, Lone NJ, Murray J, Caparrotta TM, SmithPalmer A, Goldberg D, McMenamin J, Guthrie B, Hutchinson S, Colhoun HM, on behalf of Public Health Scotland COVID-19 Health Protection Study Group. Relation of severe COVID-19 to polypharmacy and prescribing of psychotropic drugs: the REACT-SCOT case-control study. BMC Medicine (2021) 19: 51. https://doi.org/10.1186/ s12916-021-01907-8

4.- Thomas SJ, Moreira Jr ER, Kitchin N, Absalon J, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine through 6 months. N Engl J Med 2021;385:1761-73. DOI: 10.1056/ NEJMoa2110345

5.- El Sahly HM, Baden LR, Essink B, Doblecki-Lewis S, Martin JM, et al. Efficacy of the mRNA-1273 SARSCoV-2 vaccine at completion of blinded p h a s e . N E n g l J M e d 2 0 2 1 ; 385:1774-1785. DOI: 10.1056/ NEJMoa2113017

6.- Council of Europe Parliamentary Assembly. Resolution 2071 (2015). Public health and the interests of the pharmaceutical industry: how to guarantee the primacy of public health interests? http://assembly.coe.int/nw/ xml/XRef/Xref-XML2HTML-e