(Psiquiatra y Psicoterapeuta Infancia y Adolescencia. Prof. Psicopatología, Grado de Criminología (jubilado). Prof. Salud Pública, Grado de Trabajo Social (jubilado). UNED).
Introducción
Hemos de admitir que en los últimos años ha emergido un inusitado interés por la salud mental, auspiciado por tanta situación de desastres que se han vivido en España. Se observa que no existe programa que se precie, sea profesional o de medio de difusión social, que se resista a la seducción, casi magnética, en torno a temas relacionados con la salud mental. Ante esta eclosión hemos de ser cautelosos, todos hemos de limitarnos a tratar los temas en el contexto que enmarca la intervención concreta, como dirían los viejos marxistas debemos limitarnos al análisis concreto de la realidad concreta.
Históricamente todo lo relativo a lo mental en España estaba tratado con un gran oscurantismo y solo los próceres de la psiquiatría oficial o los grupos de profesionales rojos osaban abordar, con planteamientos distantes, temas relativos a la enfermedad mental y a sus consecuencias, tanto más si se trataba de temas relativos a los derechos humanos de las personas con problemas mentales y al estigma social de estas personas y de sus familias.
Los sistemas de clasificación sucesivos de la serie DSM han originado un mayor nivel de concordancia diagnóstica entre los profesionales, pero se ha perdido la comprensión psicopatológica de los procesos, con lo que se ha buscado, fundamentalmente, concordancias sintomáticas sin el hilvanado correspondiente de los mecanismos psicopatológicos en la comprensión de la estructura de esos procesos. Se da la peculiaridad que ha habido que crear un constructo teórico: la co-morbilidad; este constructo aporta un falso/falseado contenido científico, porque existen trabajos de investigación que nos dicen que con los mismos síntomas se puede cumplir criterios, al menos, en 2-3 categorías del DSM, este hecho pone en crisis el constructo científico de la serie DSM, poniendo en evidencia que, con criterios de psiquiatría basada en datos, el sistema DSM es un documento de consenso de profesionales, por lo tanto el nivel de evidencia es muy bajo: grupo C-D.
Los avances en la psicofarmacología han sido muy importantes y la presión de la industria farmacéutica sobre los profesionales ha sido muy relevante, hasta el nivel de ocupar un lugar preferente en la formación continuada de los profesionales, incidiendo de forma selectiva sobre los MIR de psiquiatría. Al éxito de esta pujanza en los tratamientos psicofarmacológicos ha contribuido que se consiguiera disminuir buen número de efectos secundarios de los neurolépticos, antidepresivos y ansiolíticos, aunque disminuir no significa eliminar.
El efecto inmediato de estos dos factores referidos ha tenido impacto en la progresiva disminución, de forma muy patente, en la formación psicoterapéutica de los MIR de psiquiatría, con lo que se derivaba al campo de la psicología estas herramientas terapéuticas y, en segundo lugar, que España se sitúe a la cabeza internacional del consumo de psicofármacos. Mientras, el número de Psiquiatras y Psicólogos en el SNS es escaso de acuerdo con los programas que se pretenden desarrollar y a la cobertura profesional para esos programas. Con estos antecedentes: el corporativismo fue creciendo en los servicios de salud mental.
Emerge la reforma
En diciembre del año 1979 el Dr. David Nasio fue invitado a impartir una conferencia como actividad de la AEN en Madrid, tras la conferencia un grupo nos fuimos a comer, la foto de aquella comida es muy curiosa, podría considerarse como la base de los actores de la reforma de la asistencia psiquiátrica y de salud mental: Pepe García, Víctor Aparicio, Carmen Sáez, Ana Ester Sánchez, Manuel González de Chávez, Federico Menéndez, Carmen Fernández Rogero, Valentín Corcés y yo mismo. Fue una comida muy importante, allí ya se esbozaron, por parte de alguno de los asistentes, unas bases claras para el inicio de “la reforma”, que se consideraba como algo prioritario a implementar y desarrollar.
A partir del año 1985 aparece un nuevo factor: la denominada Reforma de la salud mental. Se había iniciado en Asturias unos años antes y pretendía ser algo más que una reforma asistencialista. Buscaba dar una respuesta más holística y con una perspectiva innovadora, asumiendo su pertenencia al sistema sanitario, pero no solo con el sistema sanitario, aparece la comunidad con sus instituciones y con su organización, de tal suerte que lo comunitario cobra entidad propia porque la comunidad no es algo estático, sino que posee un componente dinámico que da, aporta y recibe informaciones diversas, que deben ser recogidas y comprendidas.
El principio fundamental consistía en superar los viejos manicomios, para ello se establecieron unos principios claves: integración en la asistencia sanitaria general, organización de base comunitaria con los centros de salud mental, ingresos hospitalarios en unidades de agudos en el seno de los hospitales generales con su correspondiente atención de las urgencias, establecer dispositivos intermedios como los hospitales de día y estructuras de atención a las personas que pudieran tener una evolución crónica (pisos protegidos, residencias, comunidades terapéuticas, centros laborales, creación de cooperativas laborales). Es evidente que quedaba mucho por hacer, pero esta transformación requería que se considerara una prioridad política y administrativa, con la correspondiente financiación y prioridad presupuestaria. Estos principios se asumieron en la LGS en el año 1986, parecía que el éxito podría estar asumido.
Pero la realidad se impuso a dos niveles: el organizativo y el conceptual. En el plano organizativo la reforma avanzaba de forma lenta, irregular y de forma heterogénea, tanto en el conjunto de las CCAA como en los desarrollos de cada una de ellas en particular.
En el aspecto conceptual aconteció algo alarmante: tras el impacto provocado por los nuevos contenidos del lenguaje, con términos atractivos como trabajo comunitario, como atención integrada e integral, psicoterapias diversas, modelo de recuperación… Pronto se empezó a deteriorar esta utilización y se comprobó que se utilizaban los términos, pero se les vaciaba de contenido, se empobrecieron las aportaciones nuevas y, en no pocas ocasiones, cualquier propuesta de innovación no era aceptada. Este devenir originó un cierto empobrecimiento en el discurso con repeticiones vacías o vaciadas. Es evidente que existieron excepciones, pero fueron excepciones puntuales.
Joanna Moncrieff nos señala que “el concepto de enfermedad mental tiene un rol estratégico en las sociedades modernas, por lo tanto, permite ciertas actividades contenciosas a oscurecer su naturaleza política y desviar la atención de las caidas del sistema económico subyacente. Así, el análisis sugiere que la visión exclusivamente médica de los trastornos mentales está impulsada por imperativos políticos más que por la ciencia y revela la necesidad de un sistema que sea más transparente y democrático”.
Niall McLaren lanza un reto clave, “el modelo biomédico, que se centra predominantemente en el diagnóstico, la medicación y la reducción de los síntomas, prevalece en todos los sistemas de salud mental existentes. Como resultado, los determinantes sociales que impactan la salud mental de las personas a menudo no se tienen en cuenta…”. De aquí se obtienen dos conclusiones: La psiquiatría actual infringe de manera rutinaria y sistemática prácticamente todas las leyes y tratados sobre derechos humanos sancionados internacionalmente, sin ninguna justificación científica; y, en segundo lugar, aparte de los psiquiatras, el mundo se está alejando de la idea de que, cuando se trata de personas con problemas mentales, las formas y estándares de tratamiento de hace cien años están bien. Este trabajo de McLaren está fundamentado en un informe de WHO y la Oficina del Alto Comisionado de las Naciones Unidas para los Derechos Humanos (OHCHR) que concluye señalando que la psiquiatría institucional no cederá de buen grado, basta con mirar a los editores de revistas: ni siquiera quieren saber que existen la OMS o el OHCHR.
La salida actual exige la búsqueda de vías de salida intermedias, potenciando aquellos aspectos que tuvieron menor desarrollo en el proceso de la Reforma, esos aspectos se han intentado solventar elaborando, de forma sucesiva, la estrategia de SM para el conjunto del SNS, que son orientaciones que luego deben implementar y desarrollar las líneas estratégicas las CCAA, dotándolas de financiación en el seno de sus presupuestos anuales.
En este sentido existen unas líneas estructurales fundamentales a desarrollar, mientras acontecen más cambios estructurales:
Financiación suficiente, con el fin de consolidad el sostenimiento de lo existente y creación de programas nuevos y que son necesarios. Es importante este punto, solo el 5% del presupuesto sanitario se dedica a la SM, es evidente que es una financiación insuficiente y se precisa priorizar la SM en los presupuestos, para tener una atención de SM moderna y de calidad.
Implementar y desarrollar la especialidad de Psiquiatría de Infancia y adolescencia: Era una gran carencia que quedaba siempre pendiente, se solventó en 2022. Ahora se precisa comprender que integrar esta atención a la población infanto-juvenil es una prioridad para desarrollar contenidos de promoción y prevención de la SM y para la integración de la atención a la familia. Lo anterior incluye el desarrollo del sistema MIR en este campo.
Fortalecer el trabajo comunitario: El trabajo comunitario es algo más que un enunciado, más o menos afortunado, es un estilo de trabajo que persigue integrar a los recursos comunitarios en y para el trabajo de los dispositivos asistenciales directos, además permite plantearse la participación comunitaria en el proceso y activa los programas preventivos, la integración de las personas con problemas de SM y el trabajo interinstitucional.
Estimular el desarrollo de los derechos humanos en las personas con problemas de SM: incluyendo la disminución de las sujeciones mecánicas, potenciando actividades que combatan el estigma de los padecimientos mentales.
Actualizar los recursos humanos: Es importante huir de meras formulaciones de los recursos en base a las ratios de profesionales, sino que se precisa definir los programas asistenciales, las coberturas y los profesionales necesarios para la atención de calidad y, en base a ello, dotar de recursos profesionales precisos y necesarios.
Favorecer las psicoterapias: rescatar la formación psicoterapéutica en los profesionales y que se transforme en una actividad clara y preferente en el desarrollo asistencial de la atención a las personas con problemas de salud mental.
La formación: Es preciso coordinar la formación en SM en los tres niveles formativos: pregrado, formación de postgrado y formación continuada. Potenciar y desarrollar las plazas de profesorado universitario en el seno de los servicios, por razones obvias de disminuir la tensión existente entre ambos niveles. Según OMS & OHCHR se precisa una línea nueva de formación para establecer el cambio total que precisa la psiquiatría y los psiquiatras, habrá resistencias sobre todo en el mundo de la academia, pero hay que iniciar los pasos porque el tiempo para este cambio de paradigma precisará de mucho tiempo.
La investigación: debe potenciarse establecer líneas prioritarias de investigación en SM y la correspondiente dotación presupuestaria para llevar a cabo esas líneas de investigación, tanto epidemiológica, como terapéutica (farmacológica y psicoterapéutica) y clínica (cuadros clínicos, psicopatología, genética, medios diagnósticos).
Conclusiones
Dicen que la SM está de moda, malo si es una moda, lo importante es defender que no hay salud sin SM a todos los niveles.
Se avanzó mucho en la década de los ochenta del siglo pasado, pero se hizo de forma incompleta, irregular y heterogénea. En muchos casos se “vació” de contenido los términos y quedaron solo palabras.
Hay vías de salida que deben ser implementadas de forma prioritaria de y con urgencia y, sobre todo, dotar de recursos humanos y profesionales de forma suficiente.
Bibliografía recomendada
Carcedo Roces, L; Pedreira Massa, JL & Martínez Olmos, J (2020): Tras la pandemia por covid-19: un nuevo trayecto para la política sanitaria. Sistema, 258 (junio).
Espino, A. (2006): La atención a la salud mental en España. Toledo, servicio Publicaciones Junta Comunidades de Castilla la Mancha.
Frances, A (2016): Saving normal. New York: William Morrow-Harper Collins Publishers.
McLaren, N (2023): The New WHO and UN Guidance: Psychiatry Must Entirely Change. Mad in America: Science, Psychiatry and Social Justice, November 18, 2023
Ministerio de Sanidad (2022): Estrategia de Salud Mental del SNS. Madrid: Servicio Publicaciones Ministerio de Sanidad.
De nuevo Dean Baker escribe un excelente artículo. Su lectura donde cuestiona el sistema de monopolio de patentes es de una claridad meridiana. Para Baker el actual sistema es claramente el centro de los problemas de corrupción en la FDA y en la industria farmacéutica. Como puede observar la. lectora o lector nuestro autor no tiene confianza alguna en el papel que pueda desarrollar en este sentido RFK.
El principal motivo de la fama de RFK Jr., aparte de su ascendencia, es que ha dicho cosas disparatadas sobre las vacunas. Como se ha documentado ampliamente, las vacunas no han provocado autismo ni han matado a miles de personas. Han salvado decenas de millones de vidas y protegido a miles de millones de personas de enfermedades debilitantes. Al desalentar las vacunas, los disparatados discursos de RFK Jr. contribuyeron a decenas de muertes y miles de casos evitables de sarampión en la Samoa Americana en 2019.
Pero, aunque sus diatribas sobre las vacunas puedan ser absurdas, RFK Jr. tiene mucha razón cuando se queja de la corrupción de la industria farmacéutica. La industria exagera sistemáticamente los beneficios de sus medicamentos y minimiza sus posibles daños. La manifestación más visible de esta corrupción fueron las mentiras que difundieron sobre que la nueva generación de opioides no es adictiva, lo que contribuyó a alimentar la crisis de los opioides. Pero estos problemas ocurren todo el tiempo, incluso si las consecuencias no suelen ser tan extremas.
La razón de la corrupción es simple. Los monopolios de patentes concedidos por el gobierno y otras formas de protección permiten a la industria vender sus medicamentos a precios que a menudo son veinte o treinta veces el coste de producción y distribución del medicamento. Es raro que un medicamento se venda a más de 20 o 30 dólares por receta sin estos monopolios. Con la protección de las patentes, los medicamentos pueden venderse a cientos o incluso miles de dólares por receta.
Con tan enormes beneficios por obtener, la industria tiene un enorme incentivo para vender tantas recetas como sea posible, incluso si eso significa engañar a los médicos y al público sobre la seguridad y eficacia de sus medicamentos. Este problema no es ningún secreto.
Las revistas médicas han luchado durante décadas para tratar de garantizar que los datos en los que se basan los estudios sean reales. Incluso luchan para garantizar que los autores sean reales. Existe un problema de larga data de artículos escritos por autores fantasmas, en los que los piratas informáticos de la industria redactaban un artículo para promocionar un medicamento y luego pagaban a un investigador para que lo enviara bajo su nombre. Las revistas han tomado medidas enérgicas contra esta práctica, por lo que al menos es menos frecuente, pero seguramente no ha desaparecido del todo.
Luego está la cuestión de pagar a los médicos para promocionar medicamentos. Es ilegal que una empresa farmacéutica pague directamente a un médico para promocionar un medicamento, pero pueden pagar honorarios a oradores o encontrar otras formas de hacer llegar dinero a un médico dispuesto a decir cosas positivas sobre sus medicamentos.
Y esta corrupción se extiende incluso a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Hace tres años, Biogen consiguió que la FDA aprobara su medicamento Aduhelm contra el Alzheimer, a pesar de que había pocas pruebas de su eficacia y pruebas claras de efectos secundarios negativos. La aprobación de la agencia iba en contra de las opiniones de muchos de sus propios expertos.
Al parecer, la empresa tuvo un amplio contacto con funcionarios de la FDA en el que pudo impulsar el caso de Aduhelm. Biogen había planeado vender el medicamento por 56.000 dólares por un año de tratamiento, lo que podría explicar sus extraordinarios esfuerzos para conseguir la aprobación del medicamento. (La aprobación fue revocada más tarde.)
El sistema de monopolio de patentes está claramente en el centro de los problemas de corrupción con la FDA y la industria en general. Cuando hay tanto dinero en juego, la gente hace trampas, del mismo modo que están dispuestos a violar la ley para vender fentanilo y otras drogas ilegales. Hemos elegido los monopolios de patentes como el principal mecanismo para financiar el desarrollo de nuevos medicamentos y vacunas. Alentamos a las empresas a gastar cientos de millones de dólares en investigación, que luego pueden esperar recuperar si encuentran un medicamento exitoso vendiéndolo a precios muy superiores a su costo de producción.
Podríamos eliminar este problema eligiendo un mecanismo de financiación diferente. Podríamos pagar la investigación por adelantado, como ya lo hacemos en gran medida con la investigación financiada a través de los Institutos Nacionales de Salud y otras agencias gubernamentales.
Podríamos duplicar o triplicar esta financiación y tratar de reemplazar la financiación respaldada por los monopolios de patentes. Si todos los medicamentos se vendieran a precios de mercado libre, probablemente ahorraríamos más de 500 mil millones de dólares al año (3.300 dólares por familia) en medicamentos recetados y otros productos farmacéuticos. Esto también significaría que nadie tendría que rogarle a su aseguradora o hacer una campaña en GoFundMe para pagar un medicamento que es esencial para su salud o su vida.
Y podríamos eliminar casi por completo el problema de la corrupción en la industria farmacéutica. Si el gobierno paga la investigación, podríamos exigir que sea completamente abierta. Esto significa que todos los resultados se publicarían en la web tan pronto como sea posible. Nadie tendría incentivos ni oportunidades para mentir sobre la seguridad o la eficacia de un medicamento, ya que todos los datos relevantes estarían en línea para que cualquier investigador o médico los evaluara. Además, no habría dinero en promover mentiras.
Si RFK Jr. realmente tiene interés en terminar con la corrupción en la industria farmacéutica, podría tomar la iniciativa de presionar para terminar con la investigación biomédica financiada por patentes. Lamentablemente, como ocurre con gran parte de MAGA, la retórica populista es sólo una fachada. Puede costar muchas vidas al hacer que las vacunas sean menos accesibles y disuadir a la gente de ponérselas, pero no hará nada para erradicar la corrupción en la industria.
Este artículo apareció por primera vez en el blog Beat the Press de Dean Baker.
Dean Baker es economista sénior del Centro de Investigación Económica y Política en Washington, DC.
El día 9 de enero falleció Manuel Elkin Patarroyo, inmunólogo y patólogo colombiano en la ciudad de Bogotá. Patarroyo dedicó su vida a la búsqueda de soluciones, a los problemas de salud que afectan a los países más pobres y vulnerables. Se dedicó por entero al estudio de las enfermedades más graves y letales, que ponían en riesgo a las poblaciones de las regiones tropicales, Su investigación le llevó al desarrollo de la primera vacuna sintética para la malaria, cuya fórmula y patente donó a la OMS para su distribución mundial gratuita .
Recibió reconocimientos por su trabajo, como el premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica (1994) y el Premio Sabino Arana (2010). También fue investido doctor honoris causa por la Universidad de Málaga en 1996.
Este es el pequeño homenaje que le dedica nuestra revista con la selección de estos breves artículos por su sencillez y aprecio hacia la figura de Patarroyo.
Huellas de Patarroyo (+), un científico valiente
Benjamín González Miranda, Servicio de Urgencias del Hospital Universitario de Cabueñes (Gijón)
Un científico muy valiente. Glaxo (entonces la 1ª y más poderosa e influyente multinacional) le vetó varios años para el Nobel.
Se lo pregunté a él directamente en un aula de la Facultad de Medicina de Oviedo abarrotada y él, siempre tan gentil y caballero, simplemente reconoció públicamente que había otros intereses de tipo económico, sin querer hurgar en la herida. Simplemente dijo que él solo quería que su trabajo e invención fueran útiles y accesibles a los más necesitados, los millones de enfermos, la mayoría pobres y en países empobrecidos, que mueren de malaria… Y también “que Glaxo no admitía su condición de distribuirla a poco más del precio de coste, poco más de medio dólar…” Posteriormente y con esa condición la donó OMS y esta, controlada también por grandes intereses, la metió en un cajón y argumentó que su eficacia (en los ensayos clínicos bastante mayor que la de la gripe), no era suficiente. Y se negó a facilitar, en todo caso, medios para su desarrollo y mejoría.
Con su hijo, Manuel Alfonso Patarroyo, que me respondía los correos, estuve tomando café y charlando más de una hora durante el descanso de un Congreso de la SIBI en Gijón. Contaba confidencialmente que lo que Glaxo (luego GSK) le ofrecía a su padre eran enormes privilegios para su investigación y su vida y, sobre todo, cantidades desorbitadas de dinero como para poder vivir más que holgadamente toda su extensa familia. Todo a cambio de cederles a ellos y que comercializaran ellos su patente de la vacuna sintética.
Manuel Elkin Patarroyo fue, además, un hombre virtuoso como científico y, como cristiano, fue virtuoso de fe, esperanza y caridad.
Ha muerto un científico solidario
Eugenio A. Rodríguez
El 9 de enero de 2025 falleció Manuel Elkin Patarroyo en Colombia. Patarroyo también recibió un reconocimiento, también el de la Universidad de Las Palmas. Mucho antes, en 1994, recibió el Príncipe de Asturias.
Lo más destacado de Patarroyo es que donó gratuitamente el fruto de su investigación para que la vacuna contra el paludismo-malaria fuera lo más barata posible. No es el único científico que no quiere vivir de las rentas, pero la industria farmacéutica cuenta con la complicidad de los que quieren estirar y estirar los derechos de propiedad intelectual. Si en caso de necesidad se pueden tomar los bienes de donde sea qué decir de la necesidad de los bienes intelectuales. Es moral poner en duda la propiedad intelectual sobre todo en las dimensiones actuales. La industria farmacéutica en nombre de la investigación concentra bienes en modo escandaloso.
También es importante que esta vacuna fue la primera contra la malaria de carácter sintético. Eso le da algunas ventajas para su realización y distribución. Pero es que además dedicó grandes esfuerzos de su vida a mejorarla. Es lo lógico sí, pero sin embargo hoy es frecuente lapidar a quienes piden que tal o cual vacuna mejore, o que tal o cual vacuna no se distribuya hasta que se mejore.
Cuando coincidí con él por casualidad en un avión y simplemente le saludé y pedí una foto (en mi perfil de facebook está) fue cordial y sencillo. Tuve que explicar a las tripulantes de cabina quién era aquel señor mayor a quien no conocían. En su Laboratorio de Inmunología, en el Hospital San Juan de Dios, en Bogotá, también se ha investigado sobre lupus, marcadores genéticos, leucemia, susceptibilidad genética de la fiebre reumática, tuberculosis, lepra, mielona múltiple y artritis.
Es importante reconocer a Patarroyo porque es todo un emblema de la ciencia al servicio de los problemas de la humanidad, y no de los problemas pequeños de los más pudientes. Es importante reconocer a quien ha investigado sobre una vacuna tremendamente necesaria y no sobre vacunas-negocio completamente innecesarias, que también las hay. Es importante reconocer a quien sigue investigando y no se ancla en los éxitos, a quien hace de su vida una ofrenda, a quien se plantea los problemas comunes.
Este artículo muy bien, detallado y de carácter riguroso en su información, publicado en el diario El País, comenta el trabajo de Susana Vázquez, en Nature “De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins”.
El artículo comenta el éxito del tratamiento para las mordeduras de serpiente conseguido a través de inteligencia artificial. A partir de aquí se sugiere como posibilidad de la inteligencia artificial que “puede ayudar a democratizar el descubrimiento de terapias”. El autor Manuel Ansede recoge en este punto unas interesantes opiniones de Els Torreel sobre el tema.
El estadounidense David Baker, ganador del último Nobel de Química, proclama que la humanidad está viviendo una transformación tan trascendental como lo fue aprender a manejar los metales al final de la Edad de Piedra. Él habla de “la revolución del diseño de proteínas”, comparable también a la Revolución Industrial, que cambió el planeta con sus máquinas de vapor. Su laboratorio, en la Universidad de Washington, anuncia este miércoles que sus disruptivos programas de inteligencia artificial, por los que Baker ganó el Nobel, han logrado por primera vez crear un tratamiento experimental para una enfermedad olvidada por las grandes farmacéuticas. Al frente de esta hazaña científica está la bioquímica mexicana Susana Vázquez, que acaba de dejar Estados Unidos para incorporarse al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, en Madrid.
El laboratorio de Baker inventa proteínas que no existen en la naturaleza. Hace un par de años, sus miembros presentaron “la primera medicina de proteínas diseñadas por ordenador”: una vacuna contra la covid, llamada SKYCovione, que ya se usa en Reino Unido y Corea del Sur. Los investigadores también han creado algunas moléculas muy prometedoras contra la gripe y el cáncer de cerebro. En su último año de doctorado, Vázquez propuso intentarlo con una de las 23 enfermedades tropicales desatendidas según la Organización Mundial de la Salud: el envenenamiento por mordedura de serpiente, que provoca más de 100.000 muertes al año y el triple de amputaciones. Ella y sus colegas emplearon RFdiffusion y ProteinMPNN, dos programas de inteligencia artificial que diseñaron unas proteínas hasta entonces inexistentes, capaces de neutralizar las mortíferas toxinas de la picadura de la cobra, al menos en las simulaciones computacionales.
Vázquez, nacida en Querétaro hace 31 años, estaba haciendo deporte, corriendo por Seattle, cuando recibió un mensaje de correo electrónico con los primeros resultados de los experimentos en animales. “Mi corazón se detuvo y tuve que frenar para leer el correo. Fue superemocionante, porque algunos de los ratones habían sobrevivido al 100% a dosis letales de veneno”, rememora. Su estudio se publica este miércoles en la revista Nature, escaparate de la mejor ciencia mundial. Los autores creen que, más allá de las mordeduras de serpiente, su éxito inicial sugiere que la inteligencia artificial “puede ayudar a democratizar el descubrimiento de terapias”, sobre todo en el caso de las devastadoras enfermedades olvidadas, gracias al ahorro “sustancial” de dinero y recursos.
Más de dos millones de personas sufren un envenenamiento por mordeduras de serpientes cada año, sobre todo en África, Asia y América Latina. Las toxinas inoculadas pueden provocar parálisis y hemorragias. Pese a la magnitud del problema, los tratamientos actuales emplean una estrategia tosca y a menudo ineficaz, desarrollada hace más de un siglo: inyectar veneno de serpiente a caballos, extraer su sangre y obtener los anticuerpos específicos generados. “Desafortunadamente, hay muy poco financiamiento, tanto de las entidades académicas como de las grandes empresas farmacéuticas, para mejorar los tratamientos actuales para mordeduras de serpientes”, lamenta Vázquez.
David Baker, nacido en Seattle hace 62 años, ganó la mitad del Nobel de Química del año pasado. La otra mitad se dividió entre Demis Hassabis y John Jumper, dos investigadores de la empresa Google DeepMind que fueron esenciales en el desarrollo de AlphaFold, un sistema que predice la estructura de las proteínas con una precisión sin precedentes. Para entender la complejidad del desafío, una molécula de agua tiene dos átomos de hidrógeno y uno de oxígeno, con la sencilla fórmula H₂O. La proteína que nos permite respirar, la hemoglobina que enrojece la sangre, es C₂₉₅₂H₄₆₆₄N₈₁₂O₈₃₂S₈Fe₄.
Baker marca distancias con la multinacional estadounidense. “Hay una gran diferencia entre mi laboratorio —que es totalmente abierto, recibimos visitantes de todo el mundo y compartimos la información— y una empresa como Deepmind, que es totalmente cerrada”, subrayó el investigador en una entrevista con EL PAÍS en 2023. “Ser un sistema abierto te aporta muchas más ideas. El libre intercambio de información beneficia el avance de la ciencia”, sentenció. Google DeepMind abrió parte de sus sistemas después de que Baker compartiese los suyos de manera gratuita.
El ganador del Nobel se muestra muy optimista, en un mensaje enviado este martes a este periódico. “¡Creo que las proteínas diseñadas podrían ayudar con muchas enfermedades problemáticas!” exclama Baker, director del Instituto para el Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington. “La ventaja del diseño es que puedes incorporar todas las propiedades necesarias en el fármaco, algo que es muy difícil de lograr con otros métodos actuales de descubrimiento de medicamentos”, argumenta.
La biotecnóloga belga Els Torreele ayudó a fundar la Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi, por sus siglas en inglés), una organización sin ánimo de lucro que busca nuevos tratamientos contra las enfermedades desatendidas, que afectan a más de 1.000 millones de personas. Torreele cambió la historia de los fármacos en 2019, cuando dirigía la campaña de acceso a medicamentos esenciales de Médicos Sin Fronteras. Ella y sus colegas querían demostrar que inventar un fármaco no cuesta 2.500 millones de euros, como aseguraban las grandes farmacéuticas. Lo lograron. La DNDi invirtió 55 millones de euros en el desarrollo del fexinidazol, el primer tratamiento oral contra la enfermedad del sueño, una infección transmitida por moscas tsetsé y provocada por parásitos que inflaman el cerebro.
Torreele es escéptica respecto a la promesa de “democratización” aparejada a la inteligencia artificial. “Democratizar el descubrimiento de fármacos implicaría que el acceso a los macrodatos y a las potentes herramientas computacionales estuviera ampliamente disponible y fuera asequible, de manera que cualquiera pudiera utilizarlos en sus laboratorios. Dudo que esto ocurra en un futuro cercano, dado el coste de los macrodatos, de los centros de datos y de la capacidad computacional, incluidas las emisiones de gases de efecto invernadero”, opina la biotecnóloga.
La investigadora belga no cree que la generación de moléculas candidatas a medicamentos sea el principal cuello de botella para el desarrollo de fármacos, al menos en la mayoría de las enfermedades. Torreele considera que “el verdadero desafío” —ante una industria farmacéutica que quiere máximos beneficios de sus inversiones— está en los costosos ensayos clínicos con miles de personas, para comprobar que un tratamiento experimental es seguro y eficaz.
“Con la disminución generalizada de los fondos (procedentes de donantes) dedicados a la salud global, incluso las organizaciones sin ánimo de lucro, como DNDi, se enfrentan a crecientes dificultades para movilizar recursos”, alerta Torreele. “Por supuesto que es positivo disponer de más candidatos a medicamentos, pero convertirlos en medicamentos reales, de tal manera que se garantice un acceso asequible y equitativo para los pacientes donde y cuando los necesiten, es el principal cuello de botella hoy en día. Y no veo cómo la inteligencia artificial podría ser útil en este aspecto”, advierte.
En la revista de noviembre-diciembre incluimos un artículo notable de Felix Bermejo y Victoria Zunzunegui, donde analizan la aprobación de lecanemab para la enfermedad de Alzheimer. Entre otras conclusiones, los autores afirman que “los datos recientes apoyan la necesidad de una estrategia de prevención durante toda la trayectoria vital mediante una acción holística, médica y social y opuesta a la aprobación y acceso universal a tratamientos farmacológicos de dudosa eficacia y seguridad”.
Sin embargo, unos días después de la publicación del artículo mencionado, Prescrire señalaba como la EMA había aprobado Lécanémab (LEQEMBI°, a pesar de su eficacia dudosa y de los riesgos graves del tratamiento: ( l’EMA finalement favorable à l’AMM, malgré une efficacité douteuse et des risques graves )
Evidentemente las múltiples presiones ejercidas sobre la EMA han conseguido el objetivo de la aprobación. Por este motivo el artículo de Charles Piller que reproducimos a continuación, es particularmente relevante. El texto destaca de forma contundente como detrásás de la investigaciónn de fármacos para esta enfermedad hay un volumen considerable de ensayos con resultados favorables que no se corresponden con la realidad. Como el autor señala esta dolorosa comprobación se relaciona directamente con el formato actual de financiación de la investigación y de desarrollo de la carrera profesional de los profesionales. Pero tiene también en nuestra valoración una relación directa con la industria farmacéutica y su actuación a través de la consolidación de líderes que en algunos casos responden a los perfiles descritos en este artículo.
Los avances médicos han derrotado a muchos asesinos implacables en las últimas décadas, como el cáncer y las enfermedades cardíacas. Una amplia gama de tratamientos comparten el mérito: cirugía, medicamentos, radiación, terapias genéticas y hábitos saludables. Las tasas de mortalidad por esas dos enfermedades, las principales causas de muerte en los Estados Unidos, han disminuido drásticamente. Pero en una población que envejece, las tasas de mortalidad por Alzheimer han ido en la dirección opuesta.
La enfermedad afecta a casi siete millones de estadounidenses, aproximadamente una de cada nueve personas mayores de 65 años, lo que la convierte en una de las principales causas de muerte entre los adultos mayores. Hasta 420.000 adultos en la flor de la vida, incluidos jóvenes de hasta 30 años, sufren de Alzheimer de aparición temprana. Se espera que el número anual de nuevos casos de demencia se duplique para 2050.
Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, no se ha creado ningún tratamiento que detenga el deterioro cognitivo del Alzheimer, y mucho menos lo revierta. Esa lamentable falta de progreso se debe en parte a la infinita complejidad del cerebro humano, que hasta ahora ha planteado desafíos insuperables. Los científicos, los financiadores y las compañías farmacéuticas han luchado para justificar miles de millones de dólares en costes y carreras que siguen caminos sin salida. Pero hay otro factor siniestro en juego.
En los últimos 25 años, la investigación sobre el Alzheimer ha sufrido una letanía de fraudes y otras faltas de conducta por parte de investigadores de fama mundial y científicos desconocidos, todos ellos tratando de ascender en un campo brutalmente competitivo. Durante años de periodismo de investigación, he descubierto muchos casos de este tipo, incluidos varios que se detallan por primera vez en mi próximo libro.
Tomemos como ejemplo al reputado neurocientífico Eliezer Masliah, cuya investigación pionera ha dado forma al desarrollo de tratamientos para la pérdida de memoria y la enfermedad de Parkinson, y a quien en 2016 se le encomendó liderar el esfuerzo añadido del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento para abordar el Alzheimer. Con aproximadamente 800 artículos a su nombre, muchos de ellos considerados muy influyentes, el Dr. Masliah parecía una elección natural para dirigir un proyecto, con miles de millones de dólares en nuevos fondos. Se aclamó el momento como el amanecer de «la era dorada de la investigación de la enfermedad de Alzheimer».
En septiembre pasado, en la revista Science, describí la evidencia de que durante décadas la investigación del Dr Masliah había incluido fotos indebidamente manipuladas de tejido cerebral y otras imágenes técnicas, una clara señal de fraude. Muchos de sus estudios contenían western blots aparentemente falsificados, imágenes científicas que muestran la presencia de proteínas en una muestra de sangre o tejido. Algunas de estas imágenes parecen haber sido utilizadas repetidamente, falsamente presentadas como originales en diferentes documentos a lo largo de los años. (Cuando me puse en contacto con el Dr. Masliah para la historia, se negó a responder.)
Es cierto que algunas anomalías en las imágenes pueden ser errores introducidos por el proceso de publicación. Otras pueden contener artefactos visuales o errores humanos que a veces parecen ser manipulaciones de imágenes. Pero en algunos casos, el volumen y la naturaleza de la evidencia (y el hecho de que los autores no hayan proporcionado datos e imágenes originales y sin procesar para aclarar cualquier confusión) han convencido a los expertos externos de que ha ocurrido algo más preocupante. El día en que se publicó mi artículo, los Institutos Nacionales de Salud anunciaron que habían descubierto que el Dr. Masliah había incurrido en mala conducta en la investigación y que ya no ocupaba su puesto de liderazgo en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.
El Dr. Masliah personifica un malestar más profundo dentro de su campo, una crisis que va mucho más allá de él mismo. Muchos investigadores de Alzheimer, incluidos algunos que alguna vez fueron considerados eminencias, han enfrentado recientemente acusaciones creíbles de fraude o mala conducta. Estos engaños han distorsionado la trayectoria de la investigación y el desarrollo de medicamentos para el Alzheimer, lo que ha provocado preocupación crítica sobre cómo los malos profesionales , el pensamiento colectivo y los incentivos perversos para la investigación han socavado la búsqueda de tratamientos y curas. Me atormenta que esto pueda haber puesto en peligro el bienestar de los pacientes.
Para mi informe, pedí a un equipo de expertos en imágenes cerebrales y científicas que me ayudaran a analizar estudios sospechosos de 46 investigadores destacados del Alzheimer. Nuestro proyecto no intentó realizar un análisis exhaustivo de los 46, y mucho menos de la multitud de otros especialistas en Alzheimer que contribuyeron a esos proyectos. Eso requeriría un ejército de detectives y años de trabajo. Pero nuestro esfuerzo fue, hasta donde yo sé, el primer intento de evaluar sistemáticamente el alcance de la manipulación de imágenes en una amplia gama de científicos clave que investigan cualquier enfermedad.
En conjunto, los expertos identificaron casi 600 artículos dudosos que han distorsionado el campo, documentos que han sido citados unas 80.000 veces en la literatura científica. Muchos de los estudiosos más respetados del Alzheimer, cuyo trabajo dirige el discurso científico, se refirieron repetidamente a esos estudios contaminados para apoyar sus propias ideas. Esto ha comprometido la base de conocimientos establecida en este campo.
En algunos casos, los problemas de datos pueden tener una explicación inocente. Algunos investigadores que pusieron sus nombres en los documentos pueden no haber sido conscientes de los errores cometidos por los coautores, pero en otros casos probablemente constituyen negligencia grave, mala conducta y fraude absoluto.
Tal irregularidad en cualquier investigación relacionada con la salud es lamentable. Pero el fraude en la búsqueda de tratamientos para el Alzheimer es especialmente trágico porque es una enfermedad aparte, diferente especialmente de otros principales asesinos del envejecimiento. Por lo general, comienza degradando gradualmente el dominio de las actividades rutinarias de una persona, luego robando recuerdos preciados y, finalmente, la identidad misma que hace que cada uno de nosotros sea humano.
Las familias de Alzheimer se enfrentan a costes emocionales incalculables. En los Estados Unidos, más de 11 millones de miembros de la familia y otros cuidadores no remunerados (como amigos y vecinos) cuidan de padres y madres, cónyuges y abuelos que han sido presa de la demencia. Para muchos, esto significa empobrecimiento financiero. Estos cuidadores en los Estados Unidos proporcionaron el equivalente a casi 350 mil millones de dólares en atención a pacientes con demencia en 2023, casi igualando la cantidad pagada por la atención de la demencia por todas las demás fuentes, incluido Medicare. El mundo necesita desesperadamente una cura, lo que hace que cualquier mala conducta sea aún más insidiosa. Y plantea una pregunta urgente: ¿Por qué lo haría un científico?
Durante décadas, la investigación sobre el Alzheimer ha sido moldeada por el dominio de una sola teoría, la hipótesis del amiloide. Sostiene que las proteínas amiloides provocan una cascada de cambios bioquímicos en el cerebro que causan demencia. La supremacía de esa hipótesis ha ejercido una enorme presión hacia la conformidad científica.
Incluso muchos de los escépticos más endurecidos de la hipótesis creen que los amiloides tienen alguna asociación con la enfermedad. Pero desde principios de la década de 2000, los médicos, los pacientes y sus seres queridos han soportado décadas de fracasos terapéuticos derivados de ello, a pesar de los miles de millones de dólares gastados en subvenciones e inversiones. Sus contradicciones, como la presencia de depósitos masivos de amiloide encontrados en los cerebros de personas fallecidas que no tenían síntomas de Alzheimer, han exasperado a los críticos durante mucho tiempo y han provocado dudas entre muchos partidarios.
Aún así, la hipótesis conserva una enorme influencia. Casi todos los medicamentos aprobados para los síntomas de la demencia de Alzheimer se basan en élla, a pesar de producir resultados escasos. Los medicamentos de anticuerpos antiamiloides aprobados en los Estados Unidos cuestan decenas de miles de dólares por paciente al año, sin embargo, ralentizan el deterioro cognitivo tan débilmente que muchos médicos consideran imperceptibles sus beneficios. Los medicamentos tampoco son benignos, presentan riesgos de muerte o lesión cerebral grave, y pueden encoger el cerebro más rápido que el propio Alzheimer.
El atrincheramiento de la hipótesis del amiloide ha fomentado una especie de pensamiento grupal donde las subvenciones, las riquezas corporativas, el avance profesional y la reputación profesional a menudo dependen de una idea central ampliamente aceptada con fe por las autoridades institucionales. No es sorprendente, entonces, que la mayoría de los documentos fraudulentos o cuestionables descubiertos durante mi informe hayan involucrado aspectos de la hipótesis del amiloide. Es más fácil publicar ciencia dudosa cuando se alinee con la sabiduría convencional.
Mi aprendizaje sobre el doctor, sobre el aparente engaño de Masliah surgió mientras revisaba trabajos de investigación sospechosos en PubPeer, un sitio web donde académicos e investigadores desafían los documentos científicos. Algunas publicaciones sobre su trabajo me llamaron la atención. Le pedí al neurocientífico Matthew Schrag de la Universidad de Vanderbilt, al neurobiólogo Mu Yang de la Universidad de Columbia, al analista independiente de imágenes forenses Kevin Patrick y a la microbióloga y experta en investigación e integridad Elisabeth Bik que examinaran su trabajo de cerca. (El Dr. Schrag y el Dr. Yang trabajaron independientemente de sus trabajos universitarios.)
Durante varios meses, el grupo creó un dossier de 300 páginas que incluía 132 artículos del Dr. Masliah que consideraban sospechosos. (Aunque los artículos fueron escritos con colegas, el Dr. Masliah fue el único autor común y, por lo general, desempeñó un papel principal). Los experimentos de esos artículos habían sido citados más de 18.000 veces en revistas académicas y médicas. La escala de la aparente mala conducta descubierta , incluso en muchos artículos relacionados con la hipótesis amiloide, en solo una fracción del trabajo del Dr. Masliah, sorprendió a los principales expertos
La ciencia tiene un desagradable problema de Photoshopping. Aunque es un ejemplo extremo, el Dr. Masliah se ajusta a un patrón de investigadores cuyo trabajo ha sido cuestionado.
Ahí está por ejemplo Berislav Zlokovic, un reconocido experto en Alzheimer de la Universidad del Sur de California, cuya investigación sirvió de base para un importante ensayo sobre accidentes cerebrovasculares financiado por el gobierno federal. Mi investigación de 2023 para Science, con la ayuda de los mismos detectives de imágenes, reveló décadas de aparente manipulación de imágenes en sus estudios. El NIH suspendió rápidamente el juicio por accidente cerebrovascular. Un abogado que representaba al Dr. Zlokovic afirmó que algunas de las preocupaciones planteadas sobre sus estudios estaban “basadas en información o premisas que el profesor Zlokovic sabe que son completamente incorrectas” o estaban relacionadas con experimentos que no se llevaron a cabo en su laboratorio.
Marc Tessier-Lavigne, expresidente de la Universidad de Stanford, era conocido como un líder mundial en la investigación de los circuitos cerebrales en el Alzheimer y otras enfermedades neurológicas. Dimitió en 2023 después de que un intrépido periodista estudiantil revelara numerosas imágenes alteradas en su investigación. El Dr. Tessier-Lavigne no falsificó personalmente los datos ni obligó a sus colegas más jóvenes a hacerlo. Pero no corrigió los resultados dudosos que llegaron a su conocimiento y es posible que no hubiera supervisado adecuadamente su laboratorio, lo que permitió que estudios aparentemente manipulados que ayudaron a construir su reputación permanecieran en el registro científico, según una investigación realizada por un comité especial designado por el consejo de administración de la universidad. En su carta de renuncia, el Dr. Tessier-Lavigne negó haber participado en ninguna investigación poco ética, pero admitió que hubo casos en los que «debería haber sido más diligente en buscar correcciones»
Estudios cuestionables y potencialmente fraudulentos del Dr. Masliah y de muchos otros, han ayudado a sentar las bases para cientos de patentes relacionadas con los tratamientos y técnicas del Alzheimer y el Parkinson, que ahora están siendo desarrolladas por las principales compañías farmacéuticas.
Por ejemplo, Hoau-Yan Wang, cuyo trabajo contribuyó al desarrollo del simufilam, un medicamento para el Alzheimer probado en miles de pacientes, se ha enfrentado a acusaciones creíbles de manipulación de imágenes y ha manipulado los resultados de las pruebas. El Doctor Wang fue acusado por el Departamento de Justicia en junio de 2024 por cargos de defraudar a los Institutos Nacionales de Salud con 16 millones de dólares en subvenciones. Se ha declarado inocente. La compañía biofarmacéutica que desarrolló el medicamento, Cassava Sciences, llegó a un acuerdo con la Comisión de Bolsa y Valores de EE.UU. por acusaciones de que la compañía y los ejecutivos clave habían engañado a los inversores en la investigación sobre la droga. Los ejecutivos no admitieron irregularidades.
Cuando dudas extensas y creíbles ensombrecen un trabajo científico, es natural cuestionar la integridad de todo el trabajo del investigador. Pero no todas las investigaciones que examiné de esos académicos estuvieron marcadas por una aparente mala conducta; algunos de ellos incluso han hecho contribuciones que podrían hacer avanzar la neurociencia, lo que complica aún más la situación.
La mayoría de los estudiosos del Alzheimer operan con determinación e integridad, y hay muchos científicos de mentalidad independiente que promueven nuestra comprensión del cerebro y de la pérdida de memoria. Recientemente, las alternativas a la hipótesis del amiloide han comenzado a encontrar apoyo. Los enfoques prometedores incluyen explorar el papel de los virus en el deterioro cognitivo, tratar las infecciones cerebrales y reducir la inflamación cerebral, potencialmente con medicamentos GLP-1 que han transformado la pérdida de peso. También hay cada vez más evidencia de que las opciones de estilo de vida saludables, así como el control de la presión arterial y el colesterol, pueden ralentizar la progresión de la enfermedad.
Pero la mala conducta generalizada hace perder tiempo, roba recursos valiosos y distorsiona el pensamiento de los científicos honestos. Mientras tanto, el asombrosa tamaño del Alzheimer crece año tras año.
La pregunta de por qué un científico recurriría a hacer trampas es muy importante. La enfermedad de Alzheimer sigue siendo uno de los desafíos más formidables de la medicina, y la persistente falta de progreso puede parecer un fracaso profundamente personal. Esa frustración parece poder, a veces, llevar a personas normalmente éticas a publicar resultados provocadores basados en datos manipulados. El atractivo del prestigio, la fama y la fortuna potencial que supone desarrollar medicamentos desesperadamente necesarios (incluso aquellos con poca o ninguna esperanza realista de beneficio) aparentemente ha descarriado a muchos que entraron en el campo como buscadores de la verdad. Después de todo, los principales ejecutivos de Cassava Sciences ganaron millones en salarios y transacciones bursátiles a pesar del fracaso del simufilam, como muchos expertos habían predicho desde hacía tiempo.
«Como área de investigación, hemos tenido muchos callejones sin salida» que han dejado a los pacientes esperando interminablemente por tratamientos, dijo Donna Wilcock, neurocientífica de la Universidad de Indiana que edita la revista Alzheimer’s & Dementia. «Algunas personas han puesto su ego y fama por delante de la realización de una ciencia rigurosa».
Este fenómeno no se limita a la investigación sobre el Alzheimer. Las estructuras de incentivos más amplias en la ciencia —donde la presión para publicar, asegurar financiación y lograr avances es inmensa— pueden llevar incluso a los científicos bien intencionados a tomar decisiones impactantes.
“Como campo, hemos tenido muchos callejones sin salida” que han dejado a los pacientes esperando interminablemente por tratamientos, dijo Donna Wilcock, neurocientífica de la Universidad de Indiana que edita la revista Alzheimer’s & Dementia. “Algunas personas han puesto su ego y su fama por delante de realizar ciencia rigurosa”.
A veces, una pendiente resbaladiza comienza cuando un investigador altera imágenes muy ampliadas de cortes cerebrales para mejorarlas estéticamente, una manipulación aparentemente “inofensiva” para aclarar el desorden y la ambigüedad inherentes a la biología. Las imágenes hermosas aumentan el atractivo de un artículo para los editores. (Esa tentación ha sido especialmente tentadora en medio de un imperativo de “publicar o morir” para los científicos que es tan extremo que ha engendrado una industria de fábricas de artículos de pago por participar. Las empresas sospechosas producen artículos académicos falsos y luego venden espacios de autor a académicos desesperados o con problemas éticos.
Los científicos pueden entonces verse obligados a cambiar una imagen para reforzar su débil respaldo a una premisa experimental. Pueden racionalizar su comportamiento como si se tratara simplemente de pulir un resultado potencialmente importante. Las revistas académicas han pasado por alto o han sido engañadas por tales engaños una y otra vez. Los científicos que se aferran a sus suposiciones sin importar la evidencia (o los cínicos declarados) pueden entonces llevar ese engaño un paso más allá. Cambian fundamentalmente las imágenes para que encajen con sus hipótesis: mala conducta inequívoca.
Décadas de complacencia por parte de los financiadores, las revistas y las instituciones académicas que gestionan la investigación han hecho que se hayan detectado relativamente pocos casos de fraude de este tipo. Por ejemplo, pocos revisores expertos que certifican la calidad científica de un artículo tienen la capacidad de comprobar si se han alterado las imágenes. A pesar de los años de escándalos, muchos editores de revistas tampoco verifican las imágenes, y pocos de los autores se enfrentan a consecuencias significativas.
Así, como las recompensas profesionales pueden ser muy grandes, muchos científicos, incluidos los de alto nivel, parecen arriesgarse. Seguramente saben que las investigaciones sobre mala conducta casi siempre las lleva a cabo la universidad de origen del investigador acusado, que teme la pérdida de prestigio y de financiación que podría derivar de un proceso rápido, sólido y abierto. Esas investigaciones, que suelen durar muchos meses o años, suelen empezar y terminar tras un velo burocrático, ocultas a la vista del público.
El Dr. Schrag de Vanderbilt, uno de los neurocientíficos con los que he trabajado para descubrir casos de fraude científico, me dijo que antes consideraba que la mala conducta en la investigación sobre el Alzheimer era algo poco común, pero que desde entonces ha pasado por un «proceso de etapas de duelo».
“No hace falta un porcentaje tan alto de fraude en esta disciplina para causar grandes problemas, especialmente si se ubica estratégicamente”, añadió. “Los pacientes me preguntan por qué no estamos haciendo más progresos. Yo les sigo diciendo que es una enfermedad complicada. Pero la mala conducta también es parte del problema”.
Exponer la mala conducta es el primer paso esencial y doloroso para corregir el rumbo, tanto para limpiar el historial científico como para alertar a la gente sobre lo comprometido que se ha vuelto el campo. Reparar un sistema roto -y acelerar la búsqueda de tratamientos efectivos para el Alzheimer- también requerirá una nueva forma de pensar sobre los incentivos y la cultura académica. Un punto de partida: capacitar a los jóvenes investigadores para que valoren la conducta ética como la base fundamental de la ciencia y para que perfeccionen sus poderes de escepticismo. Hacerlos avanzar en función de la calidad, más que de la cantidad, de sus productos de investigación.
Las agencias gubernamentales que supervisan la investigación sobre Alzheimer e influyen enormemente en este campo también necesitan repensar su funcionamiento y actuar con urgencia. Los funcionarios de los Institutos Nacionales de Salud, de los que forma parte el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, no inspiraron confianza en sus respuestas a las preguntas que les envié sobre el Dr. Masliah mientras realizaba mi investigación de 2024 para Science. El NIH reconoció que la agencia no revisa rutinariamente el trabajo de los científicos para detectar fraudes como parte del proceso de contratación. “No hay evidencia de que esa evaluación proactiva mejore, o sea necesaria para mejorar, el entorno de investigación en el NIH”, dijo un portavoz de la agencia.
La arrogancia y la laxitud ante la mala conducta (que comparten otros financiadores y reguladores, revistas y universidades) tienen que cambiar. La investigación sobre el Alzheimer debe comenzar a autocontrolarse de manera efectiva. Eso significa que las revistas y los financiadores deben invertir más en herramientas de software y especialistas para detectar imágenes manipuladas en artículos y propuestas de subvenciones antes de que contaminen la literatura científica. Y será necesario trasladar las revisiones de las acusaciones de fraude graves a expertos fuera de la institución de origen del investigador acusado.
Si las autoridades institucionales del campo no actúan, los escépticos de la ciencia, probablemente incluidos los que están dentro de la administración Trump, seguramente lo harán. Casi con toda seguridad, una exageración resultante describiría la ambigüedad o el error humano inocente como fraude y evitaría el respeto reflexivo y el debido proceso necesarios para preservar lo que sigue siendo vital y verdadero en la neurociencia. Eso supondría una nueva calamidad a todos los que planean envejecer.
.
Charles Piller es un periodista de investigación para Science. Este ensayo está adaptado de su próximo libro, «Doctored: Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer’s«.
Los costes de producción y de investigación y desarrollo tecnológico deben de ser el criterio principal para la fijación de precios de los medicamentos para que su coste sea calculado en función de su coste real, de manera objetiva y transparente.
Así lo considera la Asociación por un Acceso Justo al Medicamento (AAJM) en sus propuestas enviadas hoy al Ministerio de Sanidad para el proyecto de Real Decreto por el que se regulan los procedimientos de financiación y precio de los medicamentos, cuya consulta pública finaliza hoy, 15 de enero.
Este numero, correspondiente a los meses de noviembre y diciembre de 2024, arranca deseando a todos un feliz cambio anual de ciclo y expresando de deseo de conseguir el derecho efectivo e universal a la salud.
El editorial, de Fernando Lamata, presidente de la Comisión Editorial de la rAJM, analiza la negociación de Tratado de Pandemias, promovido por la OMS, en el que aprecia la pugna entre codicia y equidad y subraya la necesidad de “presionar desde el otro lado. Desde la conciencia colectiva del conjunto de la sociedad y de los pueblos. Frente a los cien mil millonarios, estamos todos los demás, la sociedad de la gente de a pie, el movimiento ciudadano en sus diversas formas”.
Entre los originales, por ser un tema eminentemente propio, destaca el acto de entrega de los premios AAJM 2024, que se celebró el 23 de noviembre con la excelente hospitalidad del Ayuntamiento de Noblejas. Joan Ramon Laporte, Mercedes Zurita, AVITE, Oriol Güell y NoGracias, fueron los galardonados y Manuel Rico (Investigate Europe), tuvo un reconocimiento especial. Se recogen los méritos de cada uno y las declaraciones de los mismos enlazadas a vídeos en YouTube. Asimismo, Soledad Cabezón, presidenta de la AAJM, aprovechó la ocasión para hacer un discurso muy didáctico en el que desmenuzó como la actual política farmacéutica mata y atenta contra el Derecho Humano a la salud.
Entre los restantes originales, igualmente oportunos y adaptados al análisis crítico de la situación actual, se cuenta con el trabajo de Félix Bermejo Pareja y María Victoria Zunzunegui, profesor emérito de CIBERNED el primero y epidemióloga la segunda, revisan las terapias en la enfermedad de Alzheimer y la aprobación de lecanemad y concluyen indicando que “los datos recientes indican una disminución del riesgo de demencia del anciano (y EA) apoyan la necesidad de una estrategia de prevención durante toda la trayectoria vital mediante una acción holística, médica y social y opuesta a la aprobación y acceso universal a tratamientos farmacológicos de dudosa eficacia y seguridad”. El siguiente original de Antonio Pujol de Castro, médico residente de Medicina Preventiva y Salud Publica, vocal de la Comisión Nacional de la Especialidad, de la Red Europea de Residentes de Salud Pública y de la AAJM, abre un debate con el artículo sobre vacunas publicado en el anterior número de la revista por Juan Gervás y Mercedes Pérez-Fernández. Desde el punto de vista de Pujol hay que denunciar los precios abusivos y “no perder en nuestro discurso el abogar por sistemas productivos públicos que suministren y den respuesta a las necesidades reales de la población y por prestaciones sociales suficientes”
En otras fuentes, el Nº 34 de la rAJM, recoge la conferencia de Fernando Lamata sobre aspectos éticos de la investigación celebrada en el Instituto de Salud Carlos III; el preciso análisis cuantitativo de Juan Simó sobre el gasto público en farmacia hospitalaria, que se ha multiplicado por 10 en 28 años; la valoración de Make Medicinas Affordable a partir del anuncio de Gilead sobre su licencia voluntaria para lenacapavir, que les lleva señalar que “el mundo no puede confiar en las empresas farmacéuticas para garantizar el acceso a los medicamentos esenciales”, y, finalmente, la reflexión de Dean Baker, en la que desarrolla su idea de financiación pública directa de la investigación, para de esta manera conseguir la reducción total de los precios abusivos generados por el sistema actual de investigación de nuevos fármacos de las farmacéuticas basado en las patentes y el monopolio.
Estas son fechas en el año de cambio de ciclo. Las horas de luz solar que se han ido acortando cada día invierten su tendencia y comienzan a alargarse. Es el solsticio de invierno, el instante en el que la Tierra en su órbita elíptica alrededor del Sol se encuentra a mayor distancia. Desde el Neolítico; es decir, desde el inicio de la agricultura, las civilizaciones asiáticas y grecorromanas tuvieron una concepción cíclica del tiempo derivada de la observación de la salida y la puesta del Sol, las fases de la Luna, los movimientos anuales de las estrellas, la sucesión de las estaciones… Una idea del tiempo cíclico que cambiaron las religiones monoteístas descendientes de Abraham (judaísmo, cristianismo e islam), que consideraron predominante el tiempo lineal, el que puede compararse con el transcurso de la vida (nacimiento, desarrollo y muerte). Desde el punto de visto científico, el universo está en expansión acelerada desde el Big Bang y, por tanto, el tiempo es lineal (1).
No obstante, la celebración del solsticio de invierno sigue presente y puede ser considerada la fiesta social más antigua. Se celebra desde hace más de 4.700 años. Primero en Sumeria con Dumuzi, que pasó a Sacaera en Babilonia, Kronia en Grecia y las Saturnales romanas. El 25 de diciembre, día del Natalis Solis Invicti se consideraba la fecha del nacimiento de Apolo y, asimismo, de Mitra y de Buda.
Buscando el sincretismo y muy especialmente contrarrestar el culto a Mitra que también era popular en Roma en el siglo IV de nuestra era, el Papa Julio I, en el año 337, estableció que la fecha del nacimiento de Jesucristo se celebrara el 25 de diciembre, el mismo día del Sol Invicto. Este es el origen de la actual tradición cristiana (2).
Desde el respeto …. a todas las creencias, y a la articulación de narrativas ajustadas a la interpretación de la realidad de cada uno, que muy seguramente será real en sus consecuencias, buscando un objetivo común de celebración en el cambio de ciclo, permítanos aprovechar el solsticio de invierno para desearles felicidad ahora y ventura en los meses venideros, con un acceso justo a los medicamentos, que permita conseguir para toda la humanidad el derecho a la salud.
Finalmente, un breve poema dedicado a Valencia y su Amanecer
EDITORIAL. Revista nº 34 Noviembre – Diciembre 2024
Fernando Lamata.
Presidente de la Comisión Editorial de la rAJM.
Entre el 4 y el 15 de noviembre pasado se celebró la décimo segunda sesión del Ente Negociador Internacional (INB en sus siglas en inglés) para el Tratado de Pandemias promovido por la OMS. No se logró un acuerdo, por lo que el INB seguirá negociando en los primeros meses de 2025 para intentar alcanzarlo en la Asamblea Mundial de la Salud en 2025. Recordemos que fue esta Asamblea Mundial la que decidió hace más de tres años impulsar este Tratado en su reunión de mayo de 2021.
A la vista del último borrador del INB, podemos decir que el Tratado no cumplirá los objetivos que pretendía. De hecho, ya no se atreven a llamarlo Tratado, sino “Convención, Acuerdo u otro instrumento internacional…”. En cambio, la presión de las grandes empresas farmacéuticas y de sus asociaciones sobre los gobiernos de los países de altos ingresos está logrando su propósito: mantener como intocables los Derechos de Propiedad Intelectual (DPI) en los medicamentos y productos sanitarios.
En los momentos más duros de la pandemia de la COVID-19, África y la India, junto con otros países del Sur Global, plantearon en la Organización Mundial del Comercio (OMC) la necesidad de aplicar una exención temporal de los Derechos de Propiedad Intelectual para todos los productos relacionados con la pandemia (vacunas, diagnósticos, tratamientos) mientras durara la misma. ¿Por qué lo demandaban? Porque estos Derechos de Propiedad Intelectual, patentes y otras exclusividades confieren a las empresas titulares el monopolio sobre el producto. Y, al tener el monopolio, son las empresas las que deciden cuánto producen, dónde producen, a quién venden y a qué precio venden. Recordemos que, durante la pandemia de la COVID-19, los gobiernos patrocinaron la investigación y desarrollo de vacunas, diagnósticos y tratamientos; pero cedieron los Derechos de Propiedad Intelectual a las empresas y, como consecuencia, hubo retrasos en la disponibilidad global de vacunas y otros productos, mientras se acaparaban en los países ricos, que tuvieron que pagar 10 y 20 veces por encima de los costes de producción, generando enormes ganancias abusivas a las empresas productoras. Al mismo tiempo, por el impacto de la pandemia murieron más de 20 millones de personas en el mundo y muchas otras enfermaron y sufrieron (todavía sufren) importantes secuelas; la economía se vio afectada de forma severa y se destruyeron millones de puestos de trabajo. Entonces, las empresas farmacéuticas y sus lobistas, a través de los representantes de EEUU y la UE, frenaron en la OMC la exención de los Derechos de Propiedad Intelectual. El Tratado era una segunda oportunidad para que los países pusieran los derechos humanos de todos por delante de las ganancias abusivas de unos pocos. No parece que vaya a ser así.
El último borrador del Tratado (de 14 de noviembre, a las 20.00), reconoce en su preámbulo que la protección de la propiedad intelectual es importante para el desarrollo de nuevos medicamentos (1). Recoge así la narrativa de la industria farmacéutica, pero no afirma la verdad: los monopolios generados por los Derechos de Propiedad Intelectual en medicamentos matan (no solo en pandemias), y no promueven el desarrollo de nuevos medicamentos. En efecto, la mayor parte de la investigación innovadora es de financiación pública directa. Los monopolios generan enormes beneficios por sobre precios, que supuestamente debían ir a I+D, pero van en su mayor parte a marketing y a remuneración de los altos ejecutivos y accionistas. Los precios abusivos suponen una barrera al acceso a los medicamentos y generan una serie de efectos secundarios adversos (sesgos de investigación, sobre prescripción innecesaria y nociva, déficit público, etc.). Y, sin embargo, los países de altos ingresos siguen cediendo ante la presión del lobby de la industria. Así, el Tratado no habla de que durante las pandemias se aplicará una exención de los Derechos de Propiedad Intelectual, sino que se incluyen referencias a las flexibilidades del Acuerdo sobre los Aspectos de los Derechos de Propiedad Intelectual relacionados con el Comercio, que permiten a los países, entre otras posibilidades, aprobar Licencias Obligatorias (autorizando la fabricación o importación de genéricos y biosimilares, aunque exista patente). Pero esa herramienta ya la tienen. El Tratado debería ir más allá, estableciendo un automatismo en la exención de los DPI y evitando así la presión de la Big Pharma sobre los países para que no apliquen dichas Licencias Obligatorias u otras medidas similares.
El artículo 11 del borrador del Tratado se refiere a la Transferencia de Tecnología y Conocimiento para la producción de productos sanitarios relacionados con la pandemia. Este es un punto clave, que ha subrayado la organización Knowledge Ecology International (KEI) (2). Los lobbies de Big Pharma han presionado para que el texto se refiera a la Transferencia de Tecnología como un proceso voluntario, consensuado, no obligatorio. KEI propuso una redacción alternativa dejando claro que la ley nacional puede imponer la transferencia de tecnología en caso de necesidad. En otros apartados del borrador, que siguen en discusión, se indica que los productos y tecnologías de propiedad pública se deberían ofrecer con licencias no exclusivas a países de bajos ingresos. Así mismo, en el Artículo 9.5 se indica que en investigación con patrocinio público se deberían establecer licencias no exclusivas, transferencia de tecnología y precios asequibles. Son aspectos positivos, pero insuficientes. Sería preferible que el Tratado estableciera como obligatoria la Transferencia de Tecnología y Conocimiento, en caso de pandemia, con carácter general.
La Transferencia de Tecnología y Conocimiento es clave ya que permitiría la fabricación en las diferentes regiones del planeta, en países de diferente nivel de desarrollo, y posibilitaría la venta de los productos a precios de coste de producción, logrando que el acceso a estos productos fuera equitativo en todo el mundo.
En este sentido, el Artículo 10 habla de fomentar la diversificación de la producción, lo cual está bien. Pero crear o reforzar esos nodos de producción requiere financiación para que pueda hacerse en países de bajos ingresos, lo que no está garantizado en el Tratado, y requiere también, como hemos visto, la transferencia de tecnología y conocimiento, que tampoco están garantizadas en el Tratado.
Otro aspecto en discusión es el sistema de Acceso a Patógenos y Beneficios Compartidos (PABS system) que recoge el artículo 12. Los países de altos ingresos insisten en la primera parte del sistema, que se refiere a compartir de forma inmediata los datos sobre brotes, los patógenos causales, etc. y a la toma de medidas para frenar los brotes iniciales. En cuanto a la segunda parte, compartir los beneficios, ya se ha visto que no aceptan la exención de los Derechos de Propiedad Intelectual, con lo cual, el acceso a vacunas y otros productos dependerá de cuánto y dónde quieran producir las empresas y a quiénes y a qué precio quieran vender. Nada de esto se regula. En el borrador actual se incluye una mención a que se deberá ceder el 20% de la producción a la OMS, la mitad gratis, y la mitad a precio de coste, para distribuirla en función de los riesgos para la salud pública y la necesidad. Sería, desde luego, un avance. Pero los países de baja renta, con razón, insisten en que este mecanismo sigue siendo caridad y no el reconocimiento de un derecho.
En el Artículo 13 se crea una red de cadenas de suministro y logística global (GSCL), que organizaría la OMS y que deberá procurar el acceso equitativo, asequible y universal a los productos sanitarios relacionados con la pandemia. Esta herramienta, en una OMS con autoridad reforzada por delegación de los países, podría jugar un papel importante (en vez del mecanismo ACT Accelerator-COVAX, controlado por las empresas, durante la pandemia de la COVID-19) (3). En un Artículo 13 bis se insiste en la transparencia en los mecanismos de compra y distribución, así como en las condicionalidades que faciliten un acceso equitativo y universal. Serían pasos positivos.
Por el contrario, un flanco débil del Tratado es la financiación. Se habla de un Mecanismo de Coordinación Financiera con contribuciones de carácter voluntario. Los países de bajos ingresos, en cambio, reclaman una financiación adicional, que debería venir de aportaciones obligatorias en proporción a la renta de cada país. Sin financiación adicional no podrán cumplir sus compromisos (reforzar los sistemas de salud, detección y respuesta temprana a los brotes, sistemas de información, generar instalaciones para la producción local de productos sanitarios, etc.). Para Wemos sería conveniente que el Tratado citara que esa financiación adicional debe venir de sistemas fiscales progresivos y apoyara la Convención de Naciones Unidas sobre marco de cooperación fiscal, que está en discusión (4). Otra fuente de financiación que reclaman los países de bajos ingresos es la reestructuración de la deuda, la suspensión del servicio de la deuda o la cancelación total o parcial de la misma. Esta posibilidad se mencionaba en versiones anteriores y ha desaparecido.
En su actual redacción, el Tratado tendría otros aspectos positivos como reforzar el papel de la OMS en su papel de organismo multilateral y recordar los valores de la equidad, la solidaridad y la sanidad universal. Pero no evitaría que una futura pandemia fuera, otra vez, una catástrofe, porque no garantiza, de forma obligatoria y automática, la exención de patentes, la transferencia de tecnología y conocimiento, la producción distribuida de forma equitativa y precios a coste de fabricación(5).
Noam Chomsky publicó en 2016 su libro “¿Quién domina el mundo?”. Lamentablemente, cada vez más, lo dominan unos pocos cien mil millonarios y unas pocas corporaciones multinacionales, con enorme poder sobre los Gobiernos y los Parlamentos nacionales. En la reunión del G-20 celebrada esta semana en Brasil, los líderes políticos han coincidido en que para hacer frente a los desafíos mundiales es preciso reforzar la gobernanza política global y desarrollar soluciones multilaterales (6). En efecto, sería preciso reforzar el sistema multilateral, reformando el Consejo de Seguridad, el Consejo Económico y Social y el Secretariado de la ONU, así como el FMI, el Banco Mundial y otras estructuras, en línea con lo propuesto por el profesor Luigi Ferrajoli en la Constitución de la Tierra.
Sin embargo, los superricos no quieren perder el poder que han recuperado en los últimos 30 años. Y por eso promueven iniciativas políticas “anti-políticas”, “anti-sistema”, “anarco-capitalistas” y otras similares para desacreditar a las estructuras políticas y desacreditar los intentos de reforzar la gobernanza política mundial. Por eso financian a líderes nacionalistas, que rechazan a las organizaciones multilaterales, centran sus ataques en las estructuras burocráticas y las regulaciones (las que no favorezcan a los superricos), denigran las políticas contra el cambio climático y el consumo de combustibles fósiles y tratan de construir la imagen del adversario en los inmigrantes, en las feministas, los homosexuales, las personas con discapacidad, las personas mayores, los sindicalistas, etc., según el viejo lema: divide y vencerás.
Una ofensiva mediática y académica, bien financiada por los poderes económicos, refuerza el discurso del neo-capitalismo financiero global. Se fomenta el individualismo, el sálvese quien pueda, la fragmentación social. Lo hemos visto en las inundaciones de la Comunidad Valenciana el 29 de octubre: cuentas de redes sociales con patrocinio oculto e interesado han difundido mensajes para tratar de desacreditar los esfuerzos de las instituciones y los funcionarios públicos, y han resaltado la idea de que “el pueblo salva al pueblo”. Un mensaje antipolítico que, manipulando la imagen ejemplar de miles de voluntarios y de su entrega solidaria, pretende ignorar el trabajo de los bomberos, policías locales, guardias civiles, militares, sanitarios, trabajadores de Adif y de Renfe, trabajadores de obras públicas, etc., etc. Miles de funcionarios y trabajadores pagados con dinero público, que se esfuerzan para recuperar las infraestructuras dañadas, y, por otro lado, miles de ayudas públicas, que saldrán del presupuesto público, es decir, de los impuestos, del Estado, para familias, empresas y ayuntamientos.
En este contexto, llamo la atención sobre la aprobación por el Congreso, el pasado 21 de noviembre, en una sesión malabarista, y por una exigua mayoría, de la propuesta del gobierno de España para intentar mejorar la recaudación pública llevando adelante una serie de reformas fiscales que incluyen el tipo mínimo del 15% a las empresas multinacionales, el impuesto diluido por la presión de los lobistas) a los beneficios de la banca y a las eléctricas, así como a los vapeadores y las labores del tabaco, o el aumento del IRPF para las rentas del capital (7). Conviene recordar que sin impuestos justos y progresivos (donde pague más el que más tiene) no puede haber servicios públicos de calidad.
También conviene tener claro que hacer frente a los grandes retos que nos amenazan, como el cambio climático y su efecto devastador en catástrofes naturales, las guerras, las desigualdades económicas crecientes, y también las pandemias, tenemos que trabajar juntos en desde el multilateralismo democrático.
El Tratado de Pandemias recoge buenas ideas, pero no refuerza la OMS de forma suficiente (financiación adecuada a los retos). Y no cambia el discurso y las reglas sobre los Derechos de Propiedad Intelectual y los monopolios, ni sobre la Transferencia de Tecnología obligatoria y automática en caso de pandemia. De esta forma es difícil que podamos responder a una nueva emergencia de salud internacional con medicamentos y vacunas eficaces, en volumen suficiente, fabricados en todas las regiones del mundo, distribuidos de forma equitativa, según necesidad, y comercializados a precio de coste. Y si no lo hacemos así, en una pandemia de alta contagiosidad y letalidad, toda la humanidad sufrirá las consecuencias.
Los gobiernos de los países de altos ingresos, EEUU y la UE, no parecen reaccionar, influidos por los intereses y la narrativa de la Big Pharma. Con estas inercias, el Tratado que se apruebe en mayo de 2025 será un paso muy débil. ¿Cómo cambiar esta situación? Presionando desde el otro lado. Desde la conciencia colectiva del conjunto de la sociedad y de los pueblos. Frente a los cien mil millonarios, estamos todos los demás, la sociedad de la gente de a pie, el movimiento ciudadano en sus diversas formas de asociación, las organizaciones sindicales, las organizaciones de consumidores y otras muchas: las organizaciones de la sociedad civil. Se está enfrentando la codicia frente a la equidad. Tenemos que ser capaces de ver que la codicia insaciable de unos pocos nos está llevando al precipicio: el 1% de los más ricos tienen tanta riqueza como el 95% de la población. Es un abuso que afecta a nuestras posibilidades de supervivencia. El Tratado de Pandemias es una ocasión de revertir esta expropiación sistemática que hacen unos pocos de los bienes públicos que son de todos. Es una oportunidad de mostrar el camino para una gobernanza global reforzada que permita afrontar los retos del presente y del futuro. En estos meses debemos seguir insistiendo. Nos queda la palabra, la voluntad y la esperanza.
Referencias
(1). Borrador del Tratado de Pandemias. 14 noviembre 2024, 20.00
La aprobación de lecanemab en EEUU como terapia de la enfermedad de Alzheimer (EA) y su no aprobación por la EMA (European Medical Agency) ha suscitado discusión. Presentamos un análisis crítico de esta terapia y una breve revisión nosológica de la EA.
Material y Métodos
Revisión de autores, con búsqueda de la literatura en bases biomédicas, fundamentalmente, en MEDLINE y Google Académico.
Resultados
Se efectúa una sucinta revisión de las terapias farmacológicas de la EA, y se analiza con más detalle la que considera que la fisiopatología de EA (hipótesis amiloide) está determinada por un depósito cerebral excesivo de β-amiloide, que requiere su eliminación mediante inmunización activa (vacunas) o pasiva (anticuerpos humanizados anti-β-amiloide). Estas estrategias no han tenido éxito (no evitan su progresión) y producen mínima (o dudosa) mejoría clínica no exenta de efectos adversos. Se analiza cómo el lecanemab, exponente de estos anticuerpos, no ha sido aprobado en Europa. Se cuestiona esta nosología sobre la EA por su fracaso terapéutico y se discute la asociación EA-envejecimiento y la reciente disminución de riesgo de demencia (y EA) en países ricos lo que apoya su prevención mediante intervenciones para reducir los factores de riesgo en cada etapa de la trayectoria vital.
Conclusiones
La no aprobación del lecanemab por la EMA se juzga positiva. Se requieren más estudios sobre las asociaciones: EA-envejecimiento y EA de múltiple patología. La disminución del riesgo de demencia en países ricos apoya la prioridad de su prevención frente a tratamientos farmacológicos de dudosa eficacia y seguridad.
Texto
1.) Introducción
Antes de comentar la terapia de la enfermedad de Alzheimer (EA) conviene recordar algunos puntos conceptuales e históricos de esta enfermedad.
La (EA) nació como premio del entonces más prestigioso psiquiatra del mundo, Emil Kraepelin, a uno de sus más brillantes discípulos, Alois Alzheimer, con una nueva enfermedad que llevaría este epónimo, EA, y con él la introdujo en su texto de psiquiatría de 1910 (Kraepelin, 1910) con muy pocos casos descritos. La nueva enfermedad era una demencia presenil con cambios histológicos peculiares, los ovillos neurofibrilares o degeneración neurofibrilar (DNF, acrónimo inglés), descritos por Alois Alzheimer en 1906; anteriormente esta demencia se asociaba con las placas seniles cerebrales (Alzheimer, 2011; Assal, 2019). Véase las figuras 1 y 2 en las que se representa las dos lesiones más características de esta enfermedad, aunque otras importantes son la pérdida neuronal y sináptica (Jellinger et al, 2020).
Figura 1. Ovillos neurofibrilares (NFT) en la enfermedad de Alzheimer
Imágenes de tres neuronas con ovillos neurofibrilares (o degeneración neurofibrilar –NDF) en su interior (ovillos de hilos gruesos en negro en el soma neuronal).
Foto reproducida del libro de Kraepelin de 1910 (véase Kraepelin, en la bibliografía)
Figura 2. Placas seniles neuríticas en la enfermedad de Alzheimer
Imágenes de las placas seniles neuríticas. En la imagen superior se observa la placa senil (imagen redondeada en negro en el centro de la imagen) y se ven las neuritas alteradas que la rodean. Y en la foto inferior se visualiza muy bien en núcleo central de la placa (depósito de beta-amiloide), como indican las dos flechas, rodeada de neuritas.
Las imágenes pertenecen al archivo Cajal y han sido donadas por el Dr. Martínez, ex director del Instituto Cajal, para su reproducción no comercial.
(Las exponemos porque la calidad de las imágenes es superior a la de otros muchos neuropatólogos coetáneos).
Los coetáneos a Alois Alzheimer consideraron, la EA, una forma muy infrecuente de demencia presenil, pero ésta generó desde su nacimiento una indudable controversia de gran interés histórico y científico (Amaducci, 1996; Bermejo-Pareja y del Ser, 2024), que está fuera de la intención de este trabajo.
Berchold y Cotman (1998), examinando la historia de la demencia, comentan que desde la descripción de la EA hasta 1960 la atención médica a esta enfermedad fue casi puramente clínico-patológica, siendo el interés primordial discutir si la EA era o no una forma diferente de demencia senil.
Tras la segunda guerra mundial, el panorama de la demencia cambió considerablemente, sobre todo en EEUU: el envejecimiento poblacional, el incremento de su longevidad y su nuevo enriquecimiento en la ya afluente sociedad americana, determinó una influencia cada vez mayor de este grupo etario en todos los órdenes sociales. Según el historiador de la ciencia, Ballenger (2006), la sociedad americana aceptó la propuesta de diversas instancias médicas de la medicalización del declive cognitivo y de la demencia en la ancianidad, que había sido considerada “natural” durante siglos, convirtiéndola en una enfermedad. Tres brillantes médicos e intelectuales fueron los artífices de este cambio, Robert Butler, psiquiatra, premio Pulitzer, luchador contra el “ageism” (o edadismo, en su traducción en español) (Butler, 1969), y primer director del National Institute on Aging (NIA) norteamericano (Achenbaum, 2014). Otro gigante al que corresponde un gran mérito fue Robert Katzman, neurólogo e ideólogo de “changing view” (Katzman y Bick, 2000), que reconvirtió una rara demencia presenil en la demencia presenil y senil, cuya suma la hizo más frecuente, tanto que se convirtió en una causa mayor de mortalidad de los mayores en EEUU (Katzman, 1976; Kawas, 2009). A ellos se sumó un prestigioso neuropatólogo, Robert Terry, que le dio carta de naturaleza patológica a lo largo de décadas, aunque él consideraba que la causa verdadera de EA era un déficit sináptico (Terry RD et al, 2009 y Terry NA et al, 2019). En ese contexto histórico, el NIA consideró el tratamiento y curación de esta enfermedad como uno de los primus movens de su quehacer. El contexto científico europeo y mundial fue aceptando esta proposición poco a poco como demuestran varios estudios bibliométricos (Serrano-Pozo et al, 2017; Robert et al, 2020). Muy pocos médicos criticaron, entonces, la restringida postura del NIA, dejando en un lugar secundario la investigación del envejecimiento (Adelman, 1998).
Con el empuje teórico y económico del NIA y con la intervención entusiasta de la industria farmacéutica se han generado desde entonces múltiples intentos terapéuticos.
2.) Terapia farmacológica en el EA. Perspectiva histórica, y el caso del lecanemab
El NIA, siguiendo su política en investigación y “cura” de la EA le ha dedicado ingentes cantidades de dinero procedentes de este Instituto Federal americano (Fox, 1989), y posteriormente también en EEU, la Asociación de Alzheimer (última denominación de este lobby de apoyo a los enfermos de EA), y en general, en todo el mundo. Y ha habido logros indudables, como ejemplo el hallazgo de la degeneración de las neuronas colinérgicas del tronco cerebral descubierto por Whitehouse et al (1981), que sustentó morfológicamente el déficit de inervación colinérgica de la corteza cerebral en la EA, que, asociado a la previa verificación de la importancia de esta inervación con la memoria (Drachman y Leavitt, 1974; Bartus et al, 1982), permitió el desarrollo de fármacos colinomiméticos (aumentan la estimulación colinérgica), fundamentalmente inhibidores de la colinesterasa (fisostigmina, donepezilo, rivastigmina y otros) que han entrado en el arsenal terapéutico con éxitos pírricos en los ensayos clínicos, pero muy limitados en la práctica médica, pues solo producen mejoría clínica en un porcentaje reducido de casos, cuyo beneficio no suele superar dos años, y no desdeñables efectos secundarios, y desde luego, no curan ni el deterioro cognitivo progresivo de la EA ni atenúan su mortalidad (Sharma, 2019; Bermejo-Pareja y del Ser, 2024). Hay visiones algo más optimistas desde la perspectiva fisiopatológica de estos fármacos (Hampel et al, 2018).
El ingente desarrollo de fármacos contra la demencia y la EA (en la tabla 1 se expone una mínima muestra) tiene una línea preeminente que proviene de la genética, cuyo brillante desembarco en el siglo XXI, ha descrito nuestro acervo genético (ADN) y entrevisto la posibilidad de actuar en el metabolismo molecular de nuestro organismo. En el ámbito de la EA existen raros casos genéticos de EA familiar (1-5%), pues la mayoría (95-99%) son esporádicos (Bermejo-Pareja y del Ser, 2024). Y sus tres formas genéticas familiares (de comienzo precoz) se deben a alteraciones de los genes de APP, presenilina 1 y 2, cuya consecuencia molecular, en este ámbito, es determinar un exceso de producción de β-amiloide (βA), proteína que se acumula en el “core” central de las placas seniles de la EA (figura 2), y aunque dicho así parece simple, su acción metabólica cerebral es muy compleja (Steiner et al, 1999; Lanoiselée et al 2017; Bertram & Tanzi, 2020;) y generó la hipótesis amiloide (cascada amiloide) de la EA (Hardy & Higgins,1992), que predica, esencialmente, que el acúmulo excesivo de βA es tóxico para el cerebro y determina una cascada amiloide de eventos metabólicos que generan pérdida neuronal y demencia. Sus autores la siguen defendiendo (Selkoe y Hardy, 2016). Sobre esta hipótesis se ha basado la categorización diagnóstica y la investigación farmacológica de la EA durante más de un cuarto de siglo. Se ha intentado con varias estrategias terapéuticas eliminar el depósito excesivo de βA cerebral (Bermejo-Pareja y del Ser, 2024). Para ello se han utilizado modelos de animales transgénicos (Wirak et al, 1991), insertando genes humanos de pacientes con EA que, aunque no reproducen fielmente la EA, han permitido emplear fármacos que eliminan el βA de estos modelos (traspasados a los humanos) mediante inmunogénesis activa (vacunas), y posteriormente, mediante anticuerpos humanizados anti-βA (A-AβA) (Geylis et al, 2006). El bapineuzumab es un ejemplo paradigmático de A-AβA (Doody et al,2014) ¿Cuál ha sido el resultado?: descorazonador. La vacuna contra la EA no entró en el mercado por sus efectos adversos (Orgogozo et al, 2003). Pero el relevante estudio patológico de Nicoll et al (2019), ha mostrado que la inmunización activa se asoció con la desaparición de βA en el cerebro de los pacientes tratados con la vacuna, pero también ha constatado, que esta desaparición no mejoró su demencia que continuó progresando (así como las lesiones tipo tau) y la mayoría murió con demencia avanzada (19 de 22 casos). ¿Y qué ha pasado con los numerosos A-AβA?, pues han tenido un resultado análogo, pese a ensayos clínicos muy extensos y bien ejecutados, tanto en la EA genética (Salloway et al, 2021) como en la EA esporádica. Los A-AβA han demostrado que no alteran el curso progresivo de la demencia ni la mortalidad que esta enfermedad determina, aunque en algunos estudios se han evidenciado mejorías estadísticas en algunos test psicométricos, pero no de clara significación clínica (Foroutan et al, 2019; Ackley, et al, 2021; Lozupone et al, 2024). Y hay revisiones sistemáticas con métodos bayesianos que demuestran que estos fármacos no se han separado de la hipótesis nula (Richard et al, 2021), vaya, que no han demostrado efectos terapéuticos claros en la EA.
¿Y cómo es que se continua con la experimentación de estos fármacos y cómo se sostiene la hipótesis amiloide de la EA?, pues probablemente como se han sostenido muchos paradigmas científicos establecidos durante décadas. Pese a la demostración de una realidad palpable de corrientes críticas poderosas (Joseph et el 2001; Whitehouse y George, 2008; Høilund-Carlsen et al, 2020; Herrup, 2021; Lozupone et al, 2024) los paradigmas científicos son difíciles de desbancar como ha mostrado Kuhn (1970). Y en este caso las críticas han sido significativas (Huang et al, 2019; Nicoll et al, 2019; Mullane y Williams, 2020, Ackley et al, 2021; Kurkinen et al, 2023),y algunas feroces como las del decano de la Universidad de Oxford, AD Smith (2022), que ha llegado a sostener que no era ético continuar con la terapia anti-amiloide en la EA, y que la postura de muchos laboratorios de no dar acceso los ensayos a los investigadores, tampoco lo es. Pero la hipótesis amiloide ha generado una poderosa industria no solo de neurociencia básica y farmacológica sino de pruebas diagnósticas alentadas por la industria farmacéutica y acompañada por una tecnología cara y productiva económicamente, de diversos marcadores de EA (con neuroimagen sofisticada, léase RM, SPECT y PET) y determinaciones en sangre y LCR de las proteínas que no se circunscriben a la investigación médica como sería razonable sino que se utilizan en unidades clínicas más o menos especializadas, y cuyo basamento patológico y valor predictivo es escaso o dudoso (Ritchie et al, 2014; Bermejo-Pareja y del Ser, 2024), pero que mantienen en pie la hipótesis amiloide de la EA con argumentos probablemente más de política médica (mejores diagnósticos para el paciente) y farmacológica empresarial (inversión realizada en este campo), que puramente científica o de valor terapéutico para el paciente con esta enfermedad.
El caso del lecanemab es solo un ejemplo más de otros A-AβA ya utilizados, y que no difiere esencialmente de ellos. Después de la publicación en el New England Journal of Medicine de un único ensayo clínico que demostraba su eficacia en retrasar el deterioro cognitivo en la muestra del estudio (Van Dyck et al, 2023), fue aprobado rápidamente por la FDA (Food and Drug Administration) en julio de 2023 (Hoy, 2023), pese a la polémica suscitada sobre éste y otros estos fármacos semejantes (aducanumab, donanemab) (Mullane y Williams, 2020; Herrup 2021; Pang et al, 2023; Høilund-Carlsen et al, 2024), y hay autores que han dado la bienvenida al fármaco (Schiller et al, 2024), pero otros consideran que es una mala noticia (Kepp et al, 2023; Kurkinen, 2023). Sin embargo, recientemente la EMA (European Medicine Agency) ha rechazado su uso en Europa, alegando que su efecto de retraso del declive cognitivo no contrabalancea los efectos adversos serios asociados a su uso, y por consiguiente que se requieren más ensayos y de más larga duración.
Esta decisión inclina la balanza a favor de los críticos de la terapia con los actuales A-AβA. Y hemos de señalar la enorme atención en la literatura científica que ha determinado este fármaco con más de 350 citas en MEDLINE y, ya, con una revisión sistemática (Chowdhury y Chowdhury, 2023). Nos parece relevante la reacción de varios neurólogos (Burke et al, 2023) en Neurology (revista de la Academia Americana deNeurología), antes su aprobación en EEUU, y es preguntarse: “¿no necesitamos datos suficientes para estar seguros de que no es menos efectivo, mucho más dañino y 100 veces más costoso que el donepezilo?”. Y sostienen que se requieren más estudios y a más largo plazo para su uso. Nuestra opinión es semejante sobre los recientes A-AβA y es que, si el donepezilo no ha cambiado el porvenir de los pacientes con EA, pagar un coste de 100 veces mayor por fármacos no lo van a cambiar no parece una inversión sensata, ni siquiera en sociedades afluentes. No existe un elixir mágico contra la EA, y es muy difícil que lo haya en el contexto actual de conocimientos (Larson, 2014;Khachaturian, 2017) y la terapia anti-amiloide actual no lo es. También, el precursor del lecanemab, el donanemab, ha sido rechazado por NICE, la agencia de medicamentos del Reino Unido (Mahase, 2024). Pero ya hay nuevas estrategias futuras en este campo (Bhadane et al, 2024) y en la terapia de la EA (Zhang et al, 2024).
Tabla 1. Breve resumen de terapias farmacológicas en demencia y EA ¶
Abreviaturas en inglés:
AChEI, inhibidor de la acetilcolinesterasa; NMDA: N-metil-D-aspartato.;
AAbmA: anticuerpo monoclonal anti-amiloide-beta. FDA: Food & Drug Administration de EEUU
*Utilizada en demencia vascular y aprobada para el vasoespasmo por hemorragia subaracnoidea
** El estudio FINGER está realizado en pacientes sin demencia, pero con riesgo de padecerla
*** Estos fármacos reducen la carga de amiloide cerebral, pero pequeña mejoría en la EA según los autores de los estudios (tabla y texto) o muy dudosa para sus críticos (Høilund-Carlsen et al, 2024, y texto). La inmunoterapia activa no mejoró la demencia de la EA en 15 años (Nicoll et al, 2019).
Tomada y modificada de Bermejo-Pareja y del Ser, 2024, (trabajo en el que se citan las referencias de esta tabla y no se repiten en éste para no incrementar su listado).
3.). Demencia y envejecimiento
No es conveniente finalizar este trabajo sobre la EA y su terapia actual con resultados negativos por lo que conviene aclarar algunos puntos sobre este padecimiento. El primero sería sobre su génesis. Si la terapia basada en la hipótesis amiloide no ha conseguido fármacos curativos en más de 25 años ¿No hay otras hipótesis patogenéticas sobre la EA? Sí, hay más de 100, desde un criterio evolucionista (Rapoport, 1989), al infeccioso (Itzhaki et al, 2020), incluso alguno abstruso (Wostyn et al,2010), pero desde una perspectiva bibliométrica, la segunda hipótesis es el envejecimiento (Bermejo-Pareja y del Ser, 2024). Hipótesis que no es ni nueva ni definitiva. El envejecimiento es el más antiguo, estable y mayor factor de riesgo de la demencia, EA y de la mayoría de enfermedades neurodegenerativas (END), pero su relación desde una perspectiva fisiopatológica con estas enfermedades es desconocida (Yakner et al, 2008; Aron et al 2020). Tampoco son bien conocidas las causas del actual excepcional aumento de la supervivencia (¿mayor educación, hábitos saludables, nutrición, u otras?) en países desarrollados frente a los cazadores-recolectores actuales, que es superior a las 200 veces en ancianos (Vaupel, 2010; Burger et al, 2012).
La demencia en el anciano se achacó al envejecimiento, desde la civilización egipcia; y la medicina greco-romana se hizo eco de la misma, con alguna excepción como la de Cicerón (1924), con visión más benigna de la senectud, pues sugirió que una vida mental activa podría prevenir o posponer el declive cognitivo; visión que podemos firmar en la actualidad. Y hasta bien entrado el siglo XIX se hicieron muy pocos avances conceptuales en demencia porque ésta seguía considerándose una característica inevitable del envejecimiento (Berchold y Cotman, 1998). Y desde la perspectiva de la medicina naturalística, con Aristóteles a la cabeza, para la cual salud y enfermedad se distribuían de forma natural entre los seres vivos, es difícil de mantener que la demencia del anciano no sea sino una forma de envejecimiento exagerado del sistema nervioso. Sus egregios representantes actuales, ejemplo paradigmático, la “Bioestatistical theory” de Boorse y otros (Boorse, 2014; Kious, 2018), según la cual los fenómenos biológicos se distribuyen siguiendo parámetros de especie, edad y sexo con una distribución, digamos “gausiana”. Desde esa perspectiva, el declive cognitivo y la demencia del anciano sería una manifestación natural del envejecimiento, no una enfermedad (Brayne et al, 1995;Park et al, 2003; Singh-Manoux et al, 2010; Walhovd et al 2014) ¿Cómo considerar una enfermedad cuya incidencia crece de forma tan exponencial y análoga a la muerte en la naturaleza?, ¿Se puede considerar enfermedad una dolencia que afecta a un tercio de los mayores de 80 años, a un 25%-54% de los nonagenarios (Carrillo et al, 2008) y a quizá a más del 75% de los centenarios?, esto es la norma, no la excepción. (Brayne et al, 1995; Singh-Manoux et al, 2010; Breitner, 2014). Es cierto que las cifras de demencia y declive cognitivo aparente para los centenarios con buena salud son más benignas (45%), pero buena salud a esa edad no es la norma (Ailshire et al, 2024). Desde la perspectiva de la medicina naturalística no se podría sostener que la EA es una enfermedad.Pero estamos en tiempos y paradigmas de medicina normativa, y las normas médicas han establecido que sí lo es… Y, aun siguiendo esta ruta, muchos autores sostienen que declive cognitivo, demencia y EA están indisolublemente unidos al envejecimiento (Brayne, 1995, Lock, 2013; Ferrer, 2022), incluso a nivel básico, celular (Liu, 2022; Lau et al 2023). El estudio del envejecimiento y su relación con las enfermedades cerebrales como se lamentaba Adelman (1998), ha sido indebidamente postergado por la ciencia médica. Hay indicios de que en el futuro las cosas no van a ser así. Muchas entidades sociales están liderando el estudio del envejecimiento celular y molecular (Anti-Aging de Jeff Bezzos, Calico Lab, Hevolution Foundation, y otros) (Bermejo-Pareja y del Ser, 2024).
4. ¿Necesita la EA una redefinición?
Aunque esta consideración se aparta algo del tema central de este artículo, conviene exponer que el siglo XXI ha traído dos cambios conceptuales importantes en el ámbito de la demencia y EA.
1). Patología de la demencia y EA. Las series patológicas que actualmente recogen cerebros de los muy ancianos han mostrado, que su patología más frecuente son las causas mixtas: EA más lesiones vasculares, solas ambas, o asociadas a múltiples patologías tipo END (Schneider et al, 2007; Wharton et al 2023) entre las que destaca la LATE, acrónimo en inglés de “limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy” (Nelson et al, 2019), establecida por innovaciones de las técnicas patológicas. La patología de la demencia del anciano (y EA) ha mostrado una gran multicausalidad patológica lo que dificulta que fármacos aislados tengan efectos terapéuticos en la demencia y EA del anciano (Jellinger, 2020; Nichols et al, 2023).
2). La disminución de la incidencia de demencia en países ricos occidentales (disminución no verificada en orientales como Japón o Corea del Sur) es una noticia muy positiva; el riesgo de demencia en las dos-tres últimas décadas ha disminuido debido (quizás) al efecto de la mayor educación de las poblaciones, mejora de las condiciones de vida desde la infancia, y terapia de los trastornos crónicos (Satizabal et al, 2016; Wu et al, 2017).
Estos dos hechos han propiciado: a) que la EA sea considerada más como un síndrome multicausal que como una enfermedad bien definida (Richard y Brayne, 2010). Zaven Khachaturian (2015), exdirector de estudios extramurales del NIA, y de la principal revista del campo de las demencias, lo sustenta; b) la prevención de la demencia del anciano se ha mostrado como una posibilidad plausible. Así, una comisión de la prestigiosa revista, “Lancet “, en varias publicaciones ha identificado 14 factores de riesgo, fundamentalmente clínicos, a los que se puede atribuir el 45% de los casos de demencia (Livingstone et al, 2017, 2020 y 2024). Otros estudios que analizan aspectos más amplios que los puramente clínicos, inciden en aspectos del desarrollo (maternos e infantiles), económicos y sociales a lo largo de la vida; y elevan esa cifra: 66% de contribución de factores ambientales en el desarrollo de demencia y EA (Xu et al, 2015; Bermejo-Pareja,2018; Weiss et al, 2020).
El estudio FINGER ensayo clínico multidimensional (Ngandu et al, 2015; Rosenberg et al, 2017) ha suscitado esperanzas porque los sujetos incluidos en la intervención preventiva retrasaban su declive cognitivo versus controles. En España, en Beasain (Euskadi) se ha realizado una experiencia piloto FINGER con resultados prometedores (Tainta et al, 2024). Estos estudios invitan a creer en la efectividad de intervenciones poblacionales para disminuir el riesgo de demencia como ha mostrado una revisión sistemática (Castro et al, 2023). Estos hechos animan a la implementación de políticas de salud pública locales y estatales y de los servicios de salud de cada comunidad (Bermejo-Pareja et al, 2016).
Lo que parece claro es que en el ámbito de la demencia del anciano se requiere de un nuevo paradigma científico en el que la investigación sobre el envejecimiento y la educación (reserva cognitiva) debieran ocupar un lugar central, así como las estrategias de prevención individual y poblacional. Es de desear que la investigación genética, epigenética y farmacológica faciliten el camino a un envejecimiento más satisfactorio con menor declive cognitivo, demencia y EA (Hachinski, 2023; Bermejo-Pareja y del Ser, 2024; Zhang et al, 2024).
5.). Conclusiones
La breve revisión de la terapia farmacológica de la EA pone de manifiesto la importancia de la hipótesis amiloide en el desarrollo de fármacos que eliminen el βA de del cerebro mediante inmunogénesis activa (vacunas), y posteriormente, mediante anticuerpos humanizados anti-βA. Ambas estrategias han fracasado tanto en la EA genética como en la esporádica. El lecanemab es un fármaco que no difiere de otros A-AβA ya utilizados, pero que ha suscitado gran controversia al ser aprobado por la FDA americana y no por la EMA. Juzgamos positiva la actitud de la EMA desde la perspectiva del paciente, de la ciencia y de la sociedad (coste elevado).
La discusión sobre el constructo nosológico actual de la EA concluye afirmando que la EA debe considerarse más como un síndrome multicausal muy ligado al envejecimiento que como una enfermedad sensu estricto.
Los datos recientes que indican una disminución del riesgo de demencia del anciano (y EA) apoyan la necesidad de una estrategia de prevención durante toda la trayectoria vital mediante una acción holística, médica y social y opuesta a la aprobación y acceso universal a tratamientos farmacológicos de dudosa eficacia y seguridad.
Referencias bibliográficas
Achenbaum WA. Robert N. Butler, MD (January 21, 1927-July 4, 2010): visionary leader. Gerontologist. 2014; 54:6-12. doi: 10.1093/geront/gnt015.
Ackley SF, Zimmerman SC, Brenowitz WD, et al. Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis. BMJ. 2021; 372:n156. doi: 10.1136/bmj.n156.
Adelman RC. The alzheimerization of aging: A brief update Exp Gerontol. 1998; 33: 155–157. doi: 10.1016/s0531-5565(97)00057-0.
Ailshire JA, Beltrán-Sánchez H, Crimmins EM. Becoming centenarians: disease and functioning trajectories of older US Adults as they survive to 100. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70:193-201. doi: 10.1093/gerona/glu124.
Alzheimer A. Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters. Z Ges Neurol Psychiatr. 1911; 4:356-385. (Versión en inglés de Förstl H, Levy R. On certain peculiar diseases of old age. Hist Psychiatry. 1991; 2:71-101. doi: 10.1177/0957154X9100200505).
Assal F. History of dementia. Front Neurol Neurosci. 2019; 44:118-126. doi: 10.1159/000494959.
Bhadane P, Roul K, Belemkar S, Kumar D. Immunotherapeutic approaches for Alzheimer’s disease: Exploring active and passive vaccine progress. Brain Res. 2024;1840:149018. doi: 10.1016/j.brainres.2024.149018.
BallengerJF.; Self, Senility, and Alzheimer’s Disease in Modern America: A History;TheJohnHopkinsUniversityPress:Baltimore,MD,USA,2006.
Bartus RT, Dean RL III, Beer B and Lippa AS: The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science. 1982; 217: 408‑417. doi: 10.1126/science.7046051.
Bermejo‐Pareja F. Alzheimer: Prevention from Childhood. Lamberth Academic Publishing; Mauritius. 2018.
Bermejo-Pareja F, Llamas-Velasco S, Villarejo-Galende A. Alzheimer’s disease prevention: A way forward. Rev Clin Esp (Barc). 2016; 216:495-503. (English & Spanish). doi: 10.1016/j.rce.2016.05.010.
Bermejo-Pareja F, Del Ser T. Controversial past, splendid present, unpredictable future: A brief review of Alzheimer disease history. J Clin Med. 2024; 13:536. doi: 10.3390/jcm13020536.
Boorse C. A second rebuttal on health. J Med Philos. 2014; 39: 683–724.doi:10.1093/jmp/jhu035.
Brayne C, Gill C, Paykel ES, Huppert F, O’Connor DW. Cognitive decline in an elderly population–a two wave study of change. Psychol Med. 1995; 25:673-83. PMID: 7480446.
Breitner JC. What should we do if we were wrong and Alzheimer was right? Int Psychogeriatr. 2014; 26:3-6. doi: 10.1017/S1041610213001749.
Burger O, Baudisch A, Vaupel JW. Human mortality improvement in evolutionary context. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109:18210-4. doi: 10.1073/pnas.1215627109.
Burke JF, Kerber KA, Langa KM, Albin RL, Kotagal V. Lecanemab: looking before we leap. Neurology. 2023; 101:661-665.doi:10.1212/WNL.0000000000207505
Butler RN. Age-ism: another form of bigotry. Gerontologist 1969; 9:243-6. doi: 10.1093/geront/9.4_part_1.243.
Carrillo-Alcalá ME, Bermejo-Pareja F. [Dementia in nonagenarians. Systematic review of population-based studies with Spanish data]. Rev Neurol 2008; 47:347-54 PMID: 18841545.
Castro CB, Costa LM, Dias CB, et al. Multi-Domain Interventions for Dementia Prevention – A Systematic Review. J Nutr Health Aging. 2023; 27:1271-1280. doi: 10.1007/s12603-023-2046-2.
CicerónMT. De senectute. Tricastela. Madrid. 2001 (Versión en latín y español).
Chowdhury S, Chowdhury NS. Novel anti-amyloid-beta (Aβ) monoclonal antibody lecanemab for Alzheimer’s disease: A systematic review. Int J Immunopathol Pharmacol. 2023; 37:3946320231209839. doi: 10.1177/03946320231209839.
Doody RS, Farlow M, Aisen PS; Alzheimer’s Disease Cooperative Study Data Analysis and Publication Committee. Phase 3 trials of solanezumab and bapineuzumab for Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2014; 370:1460. doi: 10.1056/NEJMc1402193.
Drachman DA, Leavitt J. Human memory and the cholinergic system. A relationship to aging? Arch Neurol. 1974; 30:113-21. doi: 10.1001/archneur.1974.00490320001001.
Ferrer I. Alzheimer’s disease is an inherent, natural part of human brain aging: an integrated perspective. Free Neuropathol. 2022; 3:3-17. doi: 10.17879/freeneuropathology-2022-3806.
Fox P. From senility to Alzheimer’s disease: the rise of the Alzheimer’s disease movement. Milbank Q. 1989; 67:58-102. PMID: 2682166.
Geylis V, Steinitz M. Immunotherapy of Alzheimer’s disease (AD): from murine models to anti-amyloid beta (Abeta) human monoclonal antibodies. Autoimmun Rev. 2006; 5:33-9. doi: 10.1016/j.autrev.2005.06.007.
Hachinski V; Dementia Prevention/Brain Health Initiative. We are preventing some dementias now-But how? The Potamkin lecture. Alzheimers Dement. 2023; 19:1067-1072. doi: 10.1002/alz.12770.
Hampel H, Mesulam MM, Cuello AC, et al. The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer’s disease. Brain. 2018; 141:1917-1933. doi: 10.1093/brain/awy132.
Herrup K. How not to Study a Disease. The Story of Alzheimer’s disease. The MIT Press. Cambridge. Mass. 2021.
Høilund-Carlsen PF, Barrio JR, Werner TJ, Newberg A, Alavi A. Amyloid hypothesis: The Emperor’s new clothes? J Alzheimers Dis. 2020; 78:1363-1366. doi: 10.3233/JAD-200990.
Høilund-Carlsen PF, Alavi A, Barrio JR, et al. Donanemab, another anti-Alzheimer’s drug with risk and uncertain benefit. Ageing Res Rev. 2024; 99:102348. doi: 10.1016/j.arr.2024.102348.
Hoy SM. Lecanemab: First Approval. Drugs. 2023; 83:359-365. doi: 10.1007/s40265-023-01851-2.
Huang YM, Shen J, Zhao HL. Major clinical trials failed the amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 2019; 67:841-844. doi: 10.1111/jgs.15830.
Itzhaki RF, Golde TE, Heneka MT, Readhead B. Do infections have a role in the pathogenesis of Alzheimer disease? Nat Rev Neurol. 2020; 16:193-197. doi: 10.1038/s41582-020-0323-9
Jellinger KA. Neuropathology of the Alzheimer’s continuum: an update. Free Neuropathol. 2020 Nov 11;1:1-32. doi: 10.17879/freeneuropathology-2020-3050.
Joseph J, Shukitt-Hale B, Denisova NA, Martin A, Perry G, Smith MA. Copernicus revisited: amyloid beta in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2001; 22:131-46. doi: 10.1016/s0197-4580(00)00211-6
Katzman R. Editorial: The prevalence and malignancy of Alzheimer disease. A major killer. Arch Neurol. 1976; 33:217-8. doi: 10.1001/archneur.1976.00500040001001
Katzman R, Bick K. Alzheimer Disease. The Changing View. Academic Press. San Diego. 2000.
Kawas CH. Robert Katzman, MD. J Alzheimers Dis. 2009; 17:1-3. doi: 10.3233/JAD-2009-1039.
Khachaturian ZS, Khachaturian AS. Politics of science: progress toward prevention of the dementia–Alzheimer’s syndrome. Mol Aspect Med. 2015; 43‐44:3‐15. doi: 10.1016/j.mam.2015.06.001.
Kious BM.Boorse’stheory of disease: (why) do values matter? J Med Philos. 2018; 43: 421-438. doi:10.1093/jmp/jhy012
Kraepelin E. Psychiatrie: Ein Lehrbuch Fuer Studierende Und Aerzte. Verlag von Johann Ambrosius Barth. Lepzig.1910. Descrición en inglés de Schorer CE. Historical essay: Kraepelin’s description of Alzheimer’s disease. Int J Aging Hum Dev. 1985; 21:235-8. doi: 10.2190/gnq1-gdux-eptl-0f2l (el libro original en alemán se encuentra en la biblioteca del I. Cajal en Madrid).
Kuhn TS. The Structure of Scientific Revolutions. Second Edition. The University of Chicago. 1970.
Kurkinen M. Lecanemab (Leqembi) is not the right drug for patients with Alzheimer’s disease. Adv Clin Exp Med. 2023; 32:943-947. doi: 10.17219/acem/171379.
Kurkinen M, Fułek M, Fułek K, Beszłej JA, Kurpas D, Leszek J. The amyloid cascade hypothesis in Alzheimer’s disease: Should we change our thinking? Biomolecules. 2023; 13:453. doi: 10.3390/biom13030453.
Lanoiselée HM, Nicolas G, Wallon D, et al. APP, PSEN1, and PSEN2 mutations in early-onset Alzheimer disease: A genetic screening study of familial and sporadic cases. PLoS Med. 2017; 14:e1002270. doi: 10.1371/journal.pmed.1002270.
Larson EB. Prevention of late-life dementia: No magic bullet. Ann Intern Med. 2018; 168:77-79. doi: 10.7326/M17-3026.
Lau V, Ramer L, Tremblay MÈ. An aging, pathology burden, and glial senescence build-up hypothesis for late onset Alzheimer’s disease. Nat Commun. 2023; 14:1670. doi: 10.1038/s41467-023-37304-3.
Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017; 390:2673-2734. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6.
Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet 2020; 396:413-446. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30367-6.
Livingston G, Huntley J, Liu KY, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet. 2024; 404:572-628. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01296-0.
LiuRM.Aging,cellularsenescence,andAlzheimer’sdisease. Int J Mol Sci. 2022; 23:1989.https://doi.org/10.3390/ijms23041989.
Lock, M. The Alzheimer Conundrum: Entanglements of Dementia and Aging; Princeton University Press: Princeton, NJ, USA, 2013.
Lozupone M, Dibello V, Sardone R et al. Lessons learned from the failure of solanezumab as a prospective treatment strategy for Alzheimer’s disease. Expert Opin Drug Discov. 2024; 19:639-647. doi: 10.1080/17460441.2024.2348142.
Mahase E. NICE rejects Alzheimer’s drug donanemab owing to cost and «significant health risks». BMJ. 2024; 387:q2342. doi: 10.1136/bmj.q2342.
Mullane K, Williams M. Alzheimer’s disease beyond amyloid: Can the repetitive failures of amyloid-targeted therapeutics inform future approaches to dementia drug discovery? Biochem Pharmacol. 2020; 177:113945. doi: 10.1016/j.bcp.2020.113945.
Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ, et al. Limbic-predominant age-related TDP-43
encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain 2019: 0; 1–25. doi: 10.1093/brain/awz099.
Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, et al.. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomized controlled trial. Lancet. 2015; 385: 2255–63.
Nicoll JAR, Buckland GR, Harrison CH, et al. Persistent neuropathological effects 14 years following amyloid-β immunization in Alzheimer’s disease. Brain. 2019; 142:2113-2126. doi: 10.1093/brain/awz142.
Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, et al. Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology 2003; 61:46-54. doi: 10.1212/01.wnl.0000073623.84147.a8.
Pang M, Zhu L, Gabelle A, et al. Effect of reduction in brain amyloid levels on change in cognitive and functional decline in randomized clinical trials: An instrumental variable meta-analysis. Alzheimers Dement. 2023; 19:1292-1299. doi: 10.1002/alz.12768.
Park HL, O’Connell JE, Thomson RG. A systematic review of cognitive decline in the general elderly population. Int J Geriatr Psychiatry. 2003; 18:1121-34. doi: 10.1002/gps.1023.
Rapoport SI. Hypothesis: Alzheimer’s disease is a phylogenetic disease. Med Hypotheses 1989; 29:147-50. doi: 10.1016/0306-9877(89)90185-0
Richard E, den Brok MGHE, van Gool WA. Bayes analysis supports null hypothesis of anti-amyloid beta therapy in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2021; 17:1051-1055. doi: 10.1002/alz.12379
Richards M, Brayne C. What do we mean by Alzheimer’s disease? BMJ 2010; 341:c4670. doi: 10.1136/bmj.c4670.
RitchieC.SmailagicN,Noel-StorrAH et al. PlasmaandcerebrospinalfluidamyloidbetaforthediagnosisofAlzheimer’sdiseasedementiaandotherdementiasinpeoplewithmildcognitiveimpairment(MCI). Cochrane Database Syst. Rev. 2014,CD008782.doi:10.1002/14651858.cd008782.pub4.
Robert C, Wilson CS, Lipton RB, Arreto CD. Evolution of the research literature and the scientific community of Alzheimer’s disease from 1983-2017: A 35-year survey. J Alzheimers Dis. 2020; 75:1105-1134. doi: 10.3233/JAD-191281.
RosenbergA,NganduT,RusanenM, et al.Multidomainlifestyleinterventionbenefitsalargeelderlypopulationatriskforcognitivedeclineanddementiaregardlessofbaselinecharacteristics:TheFINGERtrial. Alzheimer’s Dement. 2017;14:263–270.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2017.09.006.
Satizabal CL, Beiser AS, Chouraki V, Chêne G, Dufouil C, Seshadri S. Incidence of dementia over three decades in the Framingham Heart Study. N Engl J Med. 2016; 374:523-32. doi: 10.1056/NEJMoa1504327.
Schiller ER, Silverglate BD, Grossberg GT. Profiling lecanemab as a treatment option for Alzheimer’s disease. Expert Rev Neurother. 2024; 24:433-441. doi: 10.1080/14737175.2024.2333970..
Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology 2007; 69:2197-204. doi: 10.1212/01.wnl.0000271090.28148.24.
Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016; 8:595-608. doi: 10.15252/emmm.201606210.
Sharma K. Cholinesterase inhibitors as Alzheimer’s therapeutics (Review). Mol Med Rep. 2019; 20:1479-1487. doi: 10.3892/mmr.2019.10374.
Singh-Manoux A, Kivimäki M. The importance of cognitive aging for understanding dementia. Age (Dordr). 2010; 32:509-12. doi: 10.1007/s11357-010-9147-7.
Smith AD. Anti-amyloid trials raise scientific and ethical questions. BMJ. 2021; 372:n805. doi: 10.1136/bmj.n805.
Steiner H, Capell A, Leimer U, Haass C. Genes and mechanisms involved in beta-amyloid generation and Alzheimer’s disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1999; 249:266-70. doi: 10.1007/s004060050098.
Tainta M, Ecay-Torres M, de Arriba M, et al. GOIZ ZAINDU study: a FINGER-like multidomain lifestyle intervention feasibility randomized trial to prevent dementia in Southern Europe. Alzheimers Res Ther. 2024; 16:44. doi: 10.1186/s13195-024-01393-z.
Terry RD, Masliah E, Salmon DP, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer’s disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol. 1991; 30:572-80. doi: 10.1002/ana.410300410.
Terry N, Masliah A, Overk C, Masliah E. Remembering Robert D. Terry at a time of change in the world of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2019; 70:621-628. doi: 10.3233/JAD-190518.
Vaupel JW. Biodemography of human ageing. Nature. 2010; 464:536-42. doi: 10.1038/nature08984.
Van Dyck CH, Swanson CJ, Bateman RJ, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023; 388:9-21. doi:: 10.1056/NEJMoa2212948.
Weiss J, Puterman E, Prather AA, WareEB, Rehkopf DH. A data-driven prospective study of dementia among older adults in the United States. PLoS ONE. 2020 15: e0239994. doi : g/10.1371/journal.pone.0239994.
Wharton SB, Simpson JE, Ince PG, et al. Insights into the pathological basis of dementia from population-based neuropathology studies. Neuropathol Appl Neurobiol. 2023; 49:e12923. doi:10.1111/nan.12923.
Walhovd KB, Fjell AM, Espeseth T. Cognitive decline and brain pathology in aging–need for a dimensional, lifespan and systems vulnerability view. Scand J Psychol. 2014; 55:244-54. doi: 10.1111/sjop.12120.
Whitehouse PJ, George D. The Myth of Alzheimer’ Disease. What you aren’t being told about today’s most dreaded diagnosis. St Martin’s Griffin. New York. 2008.
Whitehouse PJ, Price DL, Clark AW, Coyle JT, DeLong MR. Alzheimer disease: evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis. Ann Neurol. 1981; 10:122-6.
Wirak DO, Bayney R, Ramabhadran TV, et al. Deposits of amyloid beta protein in the central nervous system of transgenic mice. Science. 1991; 253:323-5. doi: 10.1126/science.1857970.
Wostyn P, Audenaert K, De Deyn PP. Alzheimer’s disease: cerebral glaucoma? Med Hypotheses 2010; 74:973-7. doi: 10.1016/j.mehy.2009.12.019.
Xu W, Tan L, Wang HF, et al. Meta-analysis of modifiable risk factors for Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86:1299-306. doi: 10.1136/jnnp-2015-310548.
Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, et al. The changing prevalence and incidence of dementia over time – current evidence. Nat Rev Neurol. 2017; 16:327-339. doi: 10.1038/nrneurol.2017.63.
Yankner BA, Lu T, Loerch P. The aging brain. Annu Rev Pathol. 2008; 3:41-66. doi: 10.1146/annurev.pathmechdis.2.010506.092044.
Zhang J, Zhang Y, Wang J, Xia Y, Zhang J, Chen L. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9:211. doi: 10.1038/s41392-024-01911-3.
Uso de cookies
Este sitio web utiliza cookies para que usted tenga la mejor experiencia de usuario. Más info
