ORIGINAL. Revista nº 40 – verano 2025

Abel Jaime Novoa Jurado.

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria Centro de Salud La Unión. Área II de Salud. La Unión (Cartagena) Grupo de Investigación en Atención Primaria. Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB). GdT de Bioética de la semFYC.

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En las últimas décadas, la medicina basada en la evidencia (MBE) ha consolidado un marco epistemológico centrado en la producción y jerarquización del conocimiento clínico a partir de estudios poblacionales, especialmente ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y metaanálisis. Sin embargo, la creciente conciencia sobre los límites de este enfoque, particularmente en lo que respecta a su aplicabilidad a casos individuales, ha generado un movimiento crítico que reclama una medicina más individualizada, contextual y sensible a las particularidades de cada paciente, así como la consideración de los mecanismos que explican la efectividad de los medicamentos o tecnologías^[i],[ii]. Esta crítica se fundamenta, entre otros argumentos, en el carácter frecuentista de la inferencia estadística utilizada en la MBE, que proporciona estimaciones de riesgo o beneficio en poblaciones, pero no garantiza la validez de las decisiones clínicas en un sujeto concreto.

Curiosamente, este cuestionamiento legítimo de la extrapolación estadística ha sido también invocado como justificación para el uso de intervenciones no validadas, particularmente en situaciones de alta incertidumbre, como ocurre con ciertos tratamientos experimentales en oncología o enfermedades raras. Así, el argumento a favor de la singularidad clínica y la necesidad de flexibilidad puede ser utilizado tanto para refinar el juicio clínico dentro de un marco relacional generalista^[iii],[iv], por ejemplo,como para erosionar los límites normativos de la práctica médica al aceptar intervenciones carentes de evidencia robusta^[v],[vi]. Esta tensión plantea una paradoja epistemológica y ética: ¿cómo avanzar hacia una medicina que reconozca la complejidad del individuo y las limitaciones de la extrapolación sin socavar los estándares mínimos de validación empírica? En el presente texto vamos a comentar un interesante artículo publicado en 2022^[vii] que reflexiona, a propósito de un caso sucedido en Noruega, sobre esta paradoja para intentar llegar a algunas conclusiones.

Un caso real

En 2019, la Junta Noruega de Supervisión Sanitaria (en adelante, «la Junta»), que examina casos en los que se alega una deficiencia en la atención sanitaria, tomó una decisión en relación con un paciente con cáncer. Este enfermo había experimentado una mejoría con un medicamento experimental, proporcionado por un hospital privado y financiado de su propio bolsillo. El conflicto surgió cuando un hospital del sistema público de salud se negó a cubrir la continuación del tratamiento debido a la falta de evidencia previa procedente de ensayos clínicos. La Junta revocó esta decisión, argumentando que “se había documentado de manera inequívoca que el tratamiento había funcionado en este caso”. A parte del debate ético (si las personas con recursos económicos pueden obtener acceso exclusivo a tratamientos financiados públicamente tras haberlos probado primero en el ámbito privado, se socava el principio fundamental de equidad en el acceso a la atención sanitaria pública) el caso suscita cuestiones epistemológicas profundas considerando los diferentes argumentos esgrimidos, a favor, por la Junta y, en contra, por el hospital.

En 2013, un hombre de 41 años fue diagnosticado con cáncer en la unión esófago-gástrica. Tras agotar los tratamientos disponibles, en 2017 inició inmunoterapia con nivolumab en un hospital privado, costeado por él mismo. El fármaco no estaba aprobado en Noruega ni indicado para su tipo de cáncer y se consideraba una terapia experimental. Sin embargo, el paciente mostró una mejoría rápida y significativa, y solicitó continuar con el tratamiento en el sistema público. El hospital público rechazó financiar el tratamiento, alegando que no había evidencia suficiente en ensayos clínicos: no podían ofrecer ahora un tratamiento que antes no habrían considerado justificado.

El paciente recurrió la decisión a la Junta quien tras consultar con expertos argumentó a favor de la continuación del tratamiento en el sistema público con los siguientes argumentos:

• El paciente “pertenece a un subgrupo del 11 % que parece beneficiarse del tratamiento”. La Junta se refiere aquí a dos estudios fase 2, abiertos y de un solo brazo, sobre otro fármaco de inmunoterapia, pembrolizumab, y asumía un efecto de clase común.

• Que las imágenes radiológicas documentaron una respuesta “sorprendente”al tratamiento.

• Que, en base a ello, era más probable una evolución positiva de la enfermedad si se continuaba con el tratamiento, y

• Que, por tanto, continuar el tratamiento financiado por el sistema público era recomendable

¿Qué evidencias?

El artículo describe muy bien los tipos de evidencia utilizados tanto por el hospital al negar la terapia como por la Junta al aceptarla:

“Al realizar este análisis, consideramos útil distinguir dos categorías de evidenciautilizadas en la resolución de la Junta: primero, la evidencia disponible antes de administrar el tratamiento, y segundo, la que solo se hizo accesible después de la intervención. En el caso analizado, la única evidencia en la primera categoría mencionada explícitamente en la resolución proviene de ensayos clínicos sobre otro inmunofármaco, el pembrolizumab. Además, es posible que los expertos implicados hayan recurrido tácitamente a conocimientos mecanicistas (sobre el tumor y los efectos del fármaco), que también estaban disponibles antes del tratamiento. Después de administrar el tratamiento, aparece nueva información específica de este paciente: lamejoría “sorprendente” confirmada radiológicamente”

¿Qué tipo de argumentos utiliza la Junta para aceptar financiar la terapia experimental? Por un lado, la analogía: la Junta la usó al considerar válidos estudios sobre pembrolizumab para justificar el uso de nivolumab, aunque esto es arriesgado, ya que diferencias menores no detectadas pueden invalidarla. En medicina de precisión, no obstante, estas analogías se usan con cierta frecuencia cuando falta evidencia directa o acceso a ciertos fármacos.

Hay también la utilización de la deducción como argumento: cuando la Junta afirma que el paciente pertenece al subgrupo del 11 % que responde a nivolumab, está haciendo una deducción al aplicar un conocimiento general obtenido en una muestra experimental al caso individual (Recordamos: dos estudios fase 2, abiertos y de un solo brazo, sobre otro fármaco de inmunoterapia, el pembrolizumab). Ese conocimiento general, a su vez, ha sido obtenido a través de una inferencia inductiva: la respuesta de los pacientes individuales en los estudios realizados.

Este tipo de razonamiento deductivo es muy frecuente en la medicina basada en la evidencia (MBE). Aplicamos a los pacientes medicamentos o tecnologías que han demostrado en ensayos clínicos ser eficaces. El problema en este caso es que la evidencia tiene un nivel muy bajo según los estándares de la MBE. Además, el efecto positivo solo se observó en un 11 % de los pacientes tratados con pembrolizumab. En términos de incertidumbre, esto implica, como dicen los autores, una “traslación inadecuada de una probabilidad de clase a una probabilidad de caso, es decir, no se puede afirmar —como hace la Junta— que el cambio observado en este paciente se deba necesariamente a que pertenece a ese subgrupo”. La mejoría podría haber sido causada por otro factor o, finalmente, no aumentar la supervivencia o la calidad de vida del paciente (la llamada tasa de respuesta objetiva es considerada una variable subrogada^[viii])

Los expertos que avalan la decisión de la Junta utilizan un cuarto argumento además de la analogía, la deducción y la inferencia inductiva. Basándose en el conocimiento mecanicista, consideraron que nivolumab podría funcionar. Sin embargo, el argumento mecanicista es ciertamente endeble ya que ningún experto puede conocer todas las variables intervinientes en el organismo del paciente como sistema complejo, por lo que no pueden predecir el resultado de forma plenamente determinista simplemente conociendo parte del mecanismo de acción (de hecho, el argumento mecanicista está en la base de grandes errores de la medicina^[ix]).

En resumen, el mensaje principal es que, las inferencias analógicas, deductivas, inductivas y mecanicistas utilizadas para defender la idea de que el nivolumab funcionó y seguirá funcionando en este paciente,son bastante débiles, según los estándares de la MBE, e implican una incertidumbre considerable al predecir un efecto individual o atribuirle causalidad al tratamiento.

Sin duda, esta debilidad epistémica es relevante para la medicina de precisión, donde esto pasa con mucha frecuencia: la evidencia previa al tratamiento suele ser insuficiente y los juicios clínicos habitualmente requieren apoyo de otros tipos de inferencias y fuentes de conocimiento, como hemos visto en el caso. La industria farmacéutica utiliza esta retórica a favor de una regulación más laxa para la incorporación de moléculas sin evidencias suficientes que se pagan, no obstante, a unos precios desorbitantes^[x].

La medicina basada en la evidencia (MBE) surgió para evitar decisiones clínicas como la que ha aceptado la Junta. De hecho, los autores señalan como este mismo órgano en otros casos ha utilizado la lógica de la MBE tradicional para justificar denegar terapias sin evidencias suficientes. El hospital, de hecho, rechaza la terapia con el nivolumab precisamente basándose en la lógica tradicional de la MBE. Los autores del artículo denominan a este cambio “giro desde la MBE tradicional hacia una forma de MBE personalizada, donde la evidencia se genera y aplica en el mismo caso clínico”.

Otros autores han llamado a este deslizamiento “la paradoja de la medicina de precisión”^[xi]: cuanta más personalización de las terapias, más incertidumbre (Tabla 1).

Tabla 1: Excesos de la investigación oncológica o en enfermedades raras que han impulsado el giro de la MBE tradicional a la MBE personalizada (tomado de ¹⁰) 

Exceso identificado	Descripción
Aprobación sin beneficio real	Fármacos aprobados por endpoints sustitutos (respuesta tumoral, supervivencia libre de progresión) sin mejoras en supervivencia o calidad de vida.
Diseños sesgados de ensayos	Ensayos sin grupo control adecuado, comparaciones injustas, exclusión de pacientes reales, análisis por subgrupos post hoc.
Aprobaciones aceleradas sin confirmación	Se aprueban con datos preliminares y luego no se exigen estudios confirmatorios sólidos.
Precios desproporcionados	Altos precios incluso con beneficios marginales; uso ineficiente de recursos sanitarios.
Medicalización y falsas expectativas	Se presentan avances modestos como revolucionarios, generando falsas esperanzas en pacientes y médicos.
Captura regulatoria y conflictos de interés	Relaciones estrechas entre reguladores, industria y expertos que comprometen la objetividad.
Desviación del objetivo terapéutico	Enfoque excesivo en la diana molecular sin considerar el impacto clínico real en la vida del paciente.

Desde la MBE tradicional se han propuesto soluciones como los ensayos basket y umbrella, cuando las poblaciones de estudio son demasiado pequeñas^[xii]. Estos ECAs, sin embargo, no comparan tratamientos entre sí o no tienen grupo control y solo deberían llevarse a cabo con una sólida justificación. Otra alternativa son los ensayos n=1, en los que el propio paciente actúa como su control y que se basan precisamente en la evidencia generada a partir del caso individual tras el tratamiento. Los ensayos n=1 están bien descritos y se consideran metodológicamente rigurosos^[xiii]. No obstante, a menudo no son viables, ya sea por razones éticas (por ejemplo, la dificultad de administrar placebo a pacientes críticos o agudos) o prácticas (por su complejidad en la práctica clínica cotidiana).  Se han propuesto, no obstante, diversas medidas no solo metodológicas sino también regulatorias (ver Tabla 2)  

Tabla 2: Propuestas para mejorar las evidencias que sustentan los nuevos tratamientos antineoplásicos y de enfermedades raras (basado en ¹⁰)

Medida propuesta	Descripción
Ensayos con criterios clínicamente relevantes	Usar como desenlaces principales la supervivencia global y la calidad de vida, no solo endpoints sustitutos.
Diseños más rigurosos y comparadores adecuados	Evitar grupos placebo cuando hay tratamientos efectivos y usar poblaciones realistas (con comorbilidades).
Confirmación obligatoria tras aprobación acelerada	Exigir estudios post-comercialización robustos para validar eficacia real.
Controlar los precios según valor clínico	Ajustar el precio de los fármacos a su beneficio demostrado en supervivencia o calidad de vida.
Transparencia y regulación independiente	Reducir conflictos de interés y reforzar la independencia de reguladores y comités científicos.
Fomento de estudios n-of-1 o registros para enfermedades raras	En casos donde el RCT tradicional no es viable, usar alternativas rigurosas como n-of-1 trials o cohortes comparables.
Valorar impacto contextual del tratamiento	Considerar cómo el tratamiento afecta la vida del paciente más allá del control tumoral.

Límites racionales de la inferencia en la medicina personalizada o de precisión

Como hemos dicho al principio, la MBE tradicional ha sufrido una fuerte crítica por su excesiva confianza en la extrapolación directa de los resultados a los pacientes individuales^1,2 y una jerarquización de las evidencias sin base epistémica^[xiv]. Pero criticar la extrapolación directa de los resultados poblacionales de un ensayo clínico a un paciente individual no implica, necesariamente, justificar el uso de intervenciones sin eficacia demostrada. La objeción a la extrapolación, como han defendido Cartwright y Deaton¹, señala la necesidad de introducir elementos moduladores —contextuales, disposicionales o individuales— que condicionan la efectividad real del tratamiento en la práctica clínica¹. Esta crítica, sin embargo, no avala automáticamente la legitimidad epistemológica de aplicar tratamientos “personalizados” carentes de validación empírica rigurosa. Confundir la necesidad de una modulación contextual de la evidencia con la aceptación acrítica de nuevas intervenciones sin eficacia probada constituye un error categorial: una cosa es ajustar la aplicación de un conocimiento establecido, y otra muy distinta sustituir dicho conocimiento por una promesa aún no corroborada.

Extrapolar los resultados de un tratamiento más allá del contexto original de un ensayo clínico puede ser legítimo si se fundamenta en formas de razonamiento como la analogía, la deducción a partir de mecanismos plausibles, o la inducción clínica basada en patrones observados. No obstante, este tipo de argumentación solo es epistemológicamente aceptable cuando se apoya en una base evidencial sólida que permita sospechar razonablemente la posibilidad de efectividad en el nuevo contexto clínico. En ausencia de dicha base empírica, aplicar estos razonamientos para justificar el uso de terapias sin validación experimental rigurosa, como ha sido el caso noruego, conduce inevitablemente a un nihilismo terapéutico encubierto: se sustituye la evaluación crítica de la eficacia por una confianza injustificada en la coherencia interna de hipótesis teóricas. Esta práctica no solo desvirtúa los principios de la medicina basada en pruebas, sino que pone en riesgo a los pacientes al legitimar intervenciones sin garantías mínimas de efectividad y seguridad.

Problemas éticos de la MBE personalizada

El cambio epistemológico de la MBE tradicional a la personalizada que ilustra el caso presente tiene varias implicaciones éticas:

En su vertiente positiva, la medicina personalizada ha abierto un espacio de reflexión que puede conducir a una aplicación más matizada y sofisticada de la medicina basada en la evidencia (MBE), hasta ahora frecuentemente interpretada de manera excesivamente rígida. Al poner en cuestión la exclusión automática de tratamientos por la mera ausencia de estudios clínicos tradicionales, este enfoque promueve juicios clínicos más individualizados y facilita el acceso a intervenciones potencialmente útiles que antes habrían sido descartadas sin un análisis contextualizado.

Es decir, podría admitirse, de forma excepcional y justificada, el uso de terapias cuya eficacia aún no ha sido completamente validada empíricamente, así como el aprendizaje clínico basado en casos individuales. No obstante, esto solo sería aceptable en un marco que garantice la evaluación rigurosa y transparente de los resultados, con mecanismos de seguimiento sistemático y siempre que se comparta la experiencia acumulada con la comunidad científica.

Además, la responsabilidad económica de los tratamientos administrados fuera de indicación (como fue el caso) debería recaer en la empresa fabricante, y no en el sistema público ni en los propios pacientes, como expresión del principio ético de precaución y equidad. Permitir que estas intervenciones sean financiadas por los pacientes o los sistemas públicos sin una base empírica sólida no solo desplaza injustamente el riesgo económico, sino que también debilita de forma significativa los incentivos para llevar a cabo estudios clínicos rigurosos. Si las compañías pueden obtener beneficios sin necesidad de generar evidencia de calidad, se reduce su motivación para invertir en investigaciones costosas pero necesarias, lo que a largo plazo compromete tanto el avance científico como la seguridad y eficacia de los tratamientos ofrecidos.

La ausencia de un marco claro y basado en reglas para determinar qué constituye una evidencia sólida implica que este cambio epistemológico, de la MBE tradicional a la MBE personalizada, plantea problemas de responsabilidad, transparencia, credibilidad y pertinencia, y puede abrir la puerta a una medicina mal fundamentada. Una consecuencia ética importante sería la creciente dificultad para establecer límites sobre qué se considera un tratamiento documentado y quién debe recibirlo, un serio obstáculo para garantizar la seguridad clínica.

Esta carencia de límites resulta especialmente problemática en el contexto del cáncer o las enfermedades raras, donde los pacientes, debido a la gravedad del diagnóstico y al pronóstico incierto, suelen encontrarse en una situación de alta vulnerabilidad emocional, psicológica y social. Esta vulnerabilidad puede alimentar una disposición comprensible —pero potencialmente peligrosa— a aceptar cualquier tratamiento nuevo con la esperanza de una mejoría, incluso cuando no existen garantías mínimas de eficacia ni de seguridad. En este contexto, el deseo de “probarlo todo” puede llevar a decisiones clínicas mal fundamentadas que incrementen los riesgos sin ofrecer beneficios reales, y que socaven la protección que la evidencia rigurosa pretende brindar.

En última instancia, cualquier propuesta de flexibilización en la aplicación de la evidencia —ya sea en nombre de la personalización, la innovación terapéutica,  la urgencia clínica o la práctica generalista— debe someterse al escrutinio de una lógica epistémica estratificada que garantice tres niveles fundamentales²: la fiabilidad del conocimiento, entendida como su calidad metodológica y grado de validación; su aplicabilidad contextual, que exige una modulación prudente y razonada en función de las características del paciente y del entorno clínico; y su relevancia ética y práctica, que interroga el sentido del tratamiento en relación con los fines del paciente. Solo cuando estos tres elementos se articulan con coherencia, es posible sostener una práctica clínica que sea, al mismo tiempo, científicamente informada, contextualmente sensata y moralmente responsable.

En este marco, la fiabilidad o validez del conocimiento clínico constituye una condición necesaria, aunque nunca suficiente, para su uso responsable en la práctica médica. Y al revés. Un conocimiento que no es válido —es decir, que carece de fundamentación empírica o metodológica adecuada como pasaba en el caso noruego— no puede ser considerado aplicable ni relevante, por muy prometedor que parezca en el plano teórico o tecnológico. Solo cuando la evidencia es sólida, puede iniciarse el trabajo clínico de modulación contextual (aplicabilidad) y de deliberación ética (relevancia) que caracteriza al juicio clínico. La llamada “terapia epistémica” del conocimiento clínico que defendemos² exige, por tanto, pensar la evidencia no como una garantía absoluta, sino como el primer peldaño de una arquitectura compleja de razonamiento, prudencia y responsabilidad. Sin una base válida, cualquier intento de aplicación o personalización no solo carece de fundamento, sino que pone en riesgo el núcleo ético de la medicina.

Post scriptum

La historia reciente del nivolumab en el cáncer gástrico ofrece una ilustración elocuente del valor de mantener los estándares de evidencia antes de incorporar nuevas terapias a la práctica clínica. Aunque su uso comenzó de forma off-label en 2017, no fue hasta la publicación del ensayo aleatorizado CheckMate 649 en 2021 —un estudio internacional de fase 3 que incluyó más de 1500 pacientes— cuando se confirmó su beneficio en términos de supervivencia, específicamente en pacientes con adenocarcinoma gástrico HER2-negativo y expresión de PD-L1 con CPS ≥ 5^[xv]. Recientemente se ha publicado el seguimiento a tres años^[xvi] que aporta una confirmación crucial de los beneficios observados inicialmente con nivolumab en cáncer gástrico avanzado. Además, proporciona una caracterización más completa del perfil de seguridad y consolida la indicación terapéutica dentro de las guías clínicas. Si se hubiera generalizado su uso sin esta exigencia de evidencia robusta, este conocimiento crucial no se habría conseguido.

La presión para utilizar tratamientos no validados en contextos de incertidumbre puede parecer, por tanto, comprensible, pero si no se preservan los incentivos científicos y regulatorios para la producción de conocimiento fiable, corremos el riesgo de erosionar los propios mecanismos que permiten distinguir entre esperanza fundada y simple ilusión terapéutica. La llamada medicina de precisión, basada en biomarcadores moleculares y perfiles individuales, no debe entenderse como una alternativa ni mucho menos como una excusa para debilitar los principios de la MBE tradicional. Antes bien, su desarrollo exige reforzar y sofisticar la aplicación de la MBE, ampliando sus herramientas metodológicas y adaptando sus marcos interpretativos para integrar la complejidad biológica sin renunciar al rigor empírico. Lejos de invalidarla, la medicina personalizada plantea el desafío de elevar el estándar epistémico, exigiendo estudios más estratificados, diseños más flexibles y una interpretación contextualizada que preserve la confiabilidad del conocimiento clínico.

Referencias

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[i] Deaton A, Cartwright N. Understanding and misunderstanding randomized controlled trials. Soc Sci Med. 2018 Aug;210:2–21. doi:10.1016/j.socscimed.2017.12.005.

[ii] Novoa Jurado AJ. Terapia epistémica del conocimiento clínico. Rev Clin Med Fam. En prensa

[iii] Novoa Jurado AJ. El nuevo generalismo médico. AMF 2024;20(7);405-415. DOI: 10.55783/AMF.200703

[iv] Anjum RL. Dispositions and the unique patient. In: Anjum RL, Copeland S, Rocca E, eds. Rethinking Causality, Complexity and Evidence for the Unique Patient. Cham: Springer; 2020:13‐36.

[v] Prasad V. Perspective: The precision-oncology illusion. Nature. 2016 Mar 31;537(7619):S63. doi:10.1038/537S63a

[vi] Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS. Assessment of the clinical benefit of cancer drugs receiving accelerated approval. JAMA Intern Med. 2019 Jun;179(6):906–13. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0462

[vii] Vogt H, Hofmann B. How precision medicine changes medical epistemology: a formative case from Norway. J Eval Clin Pract. 2022 Dec;28(6):1205–12. doi:10.1111/jep.13649.

[viii] Shi Q, Sargent DJ. Meta-analysis for the evaluation of surrogate endpoints in cancer clinical trials. Int J Clin Oncol. 2009 Apr;14(2):102-11. doi: 10.1007/s10147-009-0885-4. Epub 2009 Apr 24. PMID: 19390940

[ix] Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med. 1991;324(12):781‐88

[x] Prasad V. Malignant: How Bad Policy and Bad Evidence Harm People with Cancer. Baltimore (MD): Johns Hopkins University Press; 2020

[xi] Kimmelman J, Tannock I. The paradox of precision medicine. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jun;15(6):341–2. doi:10.1038/s41571-018-0016-0

[xii] Strzebonska K, Waligora M. Umbrella and basket trials in oncology: ethical challenges. BMC Med Ethics. 2019;20(1):58. doi:10.1186/s12910-019-0395-5

[xiii] Guyatt G, Zhang Y, Jaeschke R. Chapter 11.5: N‐of‐1 randomized clinical trials. In: G. Guyatt, D. Rennie, MO. Meade, eds. Users’ guides to the medical literature: a manual for evidence‐based clinical practice. 3rd ed. JAMA, McGraw Hill; 2015. https://jamaevidence.mhmedical.com/Book.aspx?bookId=847

[xiv] Blunt CJ. Hierarchies of Evidence in Evidence‑Based Medicine. PhD Thesis, London School of Economics and Political Science; 2015 Accesible en https://etheses.lse.ac.uk/3284/?utm_source=chatgpt.com

[xv] Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, Garrido M, Salman P, Shen L, Wyrwicz L, Yamaguchi K, Skoczylas T, Campos Bragagnoli A, Liu T, Schenker M, Yanez P, Tehfe M, Kowalyszyn R, Karamouzis MV, Bruges R, Zander T, Pazo-Cid R, Hitre E, Feeney K, Cleary JM, Poulart V, Cullen D, Lei M, Xiao H, Kondo K, Li M, Ajani JA. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 2021 Jun 5. PMID: 34102137; PMCID: PMC8436782.

[xvi] Janjigian YY, Ajani JA, Moehler M, Shen L, Garrido M, Gallardo C, Wyrwicz L, Yamaguchi K, Cleary JM, Elimova E, Karamouzis M, Bruges R, Skoczylas T, Bragagnoli A, Liu T, Tehfe M, Zander T, Kowalyszyn R, Pazo-Cid R, Schenker M, Feeny K, Wang R, Lei M, Chen C, Nathani R, Shitara K. First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric, Gastroesophageal Junction, and Esophageal Adenocarcinoma: 3-Year Follow-Up of the Phase III CheckMate 649 Trial. J Clin Oncol. 2024 Jun 10;42(17):2012-2020. doi: 10.1200/JCO.23.01601. Epub 2024 Feb 21. PMID: 38382001; PMCID: PMC11185916.