OTRAS FUENTES. Revista nº 35 Enero 2025.
Charles Piller.
New York Times, 24 de enero de 2025. https://www.cepr.net/patent-monopolies-and-pbms-protectionism-leads-to-corruption-47368/
En la revista de noviembre-diciembre incluimos un artículo notable de Felix Bermejo y Victoria Zunzunegui, donde analizan la aprobación de lecanemab para la enfermedad de Alzheimer. Entre otras conclusiones, los autores afirman que “los datos recientes apoyan la necesidad de una estrategia de prevención durante toda la trayectoria vital mediante una acción holística, médica y social y opuesta a la aprobación y acceso universal a tratamientos farmacológicos de dudosa eficacia y seguridad”.
Sin embargo, unos días después de la publicación del artículo mencionado, Prescrire señalaba como la EMA había aprobado Lécanémab (LEQEMBI°, a pesar de su eficacia dudosa y de los riesgos graves del tratamiento: ( l’EMA finalement favorable à l’AMM, malgré une efficacité douteuse et des risques graves )
Evidentemente las múltiples presiones ejercidas sobre la EMA han conseguido el objetivo de la aprobación. Por este motivo el artículo de Charles Piller que reproducimos a continuación, es particularmente relevante. El texto destaca de forma contundente como detrásás de la investigaciónn de fármacos para esta enfermedad hay un volumen considerable de ensayos con resultados favorables que no se corresponden con la realidad. Como el autor señala esta dolorosa comprobación se relaciona directamente con el formato actual de financiación de la investigación y de desarrollo de la carrera profesional de los profesionales. Pero tiene también en nuestra valoración una relación directa con la industria farmacéutica y su actuación a través de la consolidación de líderes que en algunos casos responden a los perfiles descritos en este artículo.
Los avances médicos han derrotado a muchos asesinos implacables en las últimas décadas, como el cáncer y las enfermedades cardíacas. Una amplia gama de tratamientos comparten el mérito: cirugía, medicamentos, radiación, terapias genéticas y hábitos saludables. Las tasas de mortalidad por esas dos enfermedades, las principales causas de muerte en los Estados Unidos, han disminuido drásticamente. Pero en una población que envejece, las tasas de mortalidad por Alzheimer han ido en la dirección opuesta.
La enfermedad afecta a casi siete millones de estadounidenses, aproximadamente una de cada nueve personas mayores de 65 años, lo que la convierte en una de las principales causas de muerte entre los adultos mayores. Hasta 420.000 adultos en la flor de la vida, incluidos jóvenes de hasta 30 años, sufren de Alzheimer de aparición temprana. Se espera que el número anual de nuevos casos de demencia se duplique para 2050.
Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, no se ha creado ningún tratamiento que detenga el deterioro cognitivo del Alzheimer, y mucho menos lo revierta. Esa lamentable falta de progreso se debe en parte a la infinita complejidad del cerebro humano, que hasta ahora ha planteado desafíos insuperables. Los científicos, los financiadores y las compañías farmacéuticas han luchado para justificar miles de millones de dólares en costes y carreras que siguen caminos sin salida. Pero hay otro factor siniestro en juego.
En los últimos 25 años, la investigación sobre el Alzheimer ha sufrido una letanía de fraudes y otras faltas de conducta por parte de investigadores de fama mundial y científicos desconocidos, todos ellos tratando de ascender en un campo brutalmente competitivo. Durante años de periodismo de investigación, he descubierto muchos casos de este tipo, incluidos varios que se detallan por primera vez en mi próximo libro.
Tomemos como ejemplo al reputado neurocientífico Eliezer Masliah, cuya investigación pionera ha dado forma al desarrollo de tratamientos para la pérdida de memoria y la enfermedad de Parkinson, y a quien en 2016 se le encomendó liderar el esfuerzo añadido del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento para abordar el Alzheimer. Con aproximadamente 800 artículos a su nombre, muchos de ellos considerados muy influyentes, el Dr. Masliah parecía una elección natural para dirigir un proyecto, con miles de millones de dólares en nuevos fondos. Se aclamó el momento como el amanecer de «la era dorada de la investigación de la enfermedad de Alzheimer».
En septiembre pasado, en la revista Science, describí la evidencia de que durante décadas la investigación del Dr Masliah había incluido fotos indebidamente manipuladas de tejido cerebral y otras imágenes técnicas, una clara señal de fraude. Muchos de sus estudios contenían western blots aparentemente falsificados, imágenes científicas que muestran la presencia de proteínas en una muestra de sangre o tejido. Algunas de estas imágenes parecen haber sido utilizadas repetidamente, falsamente presentadas como originales en diferentes documentos a lo largo de los años. (Cuando me puse en contacto con el Dr. Masliah para la historia, se negó a responder.)
Es cierto que algunas anomalías en las imágenes pueden ser errores introducidos por el proceso de publicación. Otras pueden contener artefactos visuales o errores humanos que a veces parecen ser manipulaciones de imágenes. Pero en algunos casos, el volumen y la naturaleza de la evidencia (y el hecho de que los autores no hayan proporcionado datos e imágenes originales y sin procesar para aclarar cualquier confusión) han convencido a los expertos externos de que ha ocurrido algo más preocupante. El día en que se publicó mi artículo, los Institutos Nacionales de Salud anunciaron que habían descubierto que el Dr. Masliah había incurrido en mala conducta en la investigación y que ya no ocupaba su puesto de liderazgo en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.
El Dr. Masliah personifica un malestar más profundo dentro de su campo, una crisis que va mucho más allá de él mismo. Muchos investigadores de Alzheimer, incluidos algunos que alguna vez fueron considerados eminencias, han enfrentado recientemente acusaciones creíbles de fraude o mala conducta. Estos engaños han distorsionado la trayectoria de la investigación y el desarrollo de medicamentos para el Alzheimer, lo que ha provocado preocupación crítica sobre cómo los malos profesionales , el pensamiento colectivo y los incentivos perversos para la investigación han socavado la búsqueda de tratamientos y curas. Me atormenta que esto pueda haber puesto en peligro el bienestar de los pacientes.
Para mi informe, pedí a un equipo de expertos en imágenes cerebrales y científicas que me ayudaran a analizar estudios sospechosos de 46 investigadores destacados del Alzheimer. Nuestro proyecto no intentó realizar un análisis exhaustivo de los 46, y mucho menos de la multitud de otros especialistas en Alzheimer que contribuyeron a esos proyectos. Eso requeriría un ejército de detectives y años de trabajo. Pero nuestro esfuerzo fue, hasta donde yo sé, el primer intento de evaluar sistemáticamente el alcance de la manipulación de imágenes en una amplia gama de científicos clave que investigan cualquier enfermedad.
En conjunto, los expertos identificaron casi 600 artículos dudosos que han distorsionado el campo, documentos que han sido citados unas 80.000 veces en la literatura científica. Muchos de los estudiosos más respetados del Alzheimer, cuyo trabajo dirige el discurso científico, se refirieron repetidamente a esos estudios contaminados para apoyar sus propias ideas. Esto ha comprometido la base de conocimientos establecida en este campo.
En algunos casos, los problemas de datos pueden tener una explicación inocente. Algunos investigadores que pusieron sus nombres en los documentos pueden no haber sido conscientes de los errores cometidos por los coautores, pero en otros casos probablemente constituyen negligencia grave, mala conducta y fraude absoluto.
Tal irregularidad en cualquier investigación relacionada con la salud es lamentable. Pero el fraude en la búsqueda de tratamientos para el Alzheimer es especialmente trágico porque es una enfermedad aparte, diferente especialmente de otros principales asesinos del envejecimiento. Por lo general, comienza degradando gradualmente el dominio de las actividades rutinarias de una persona, luego robando recuerdos preciados y, finalmente, la identidad misma que hace que cada uno de nosotros sea humano.
Las familias de Alzheimer se enfrentan a costes emocionales incalculables. En los Estados Unidos, más de 11 millones de miembros de la familia y otros cuidadores no remunerados (como amigos y vecinos) cuidan de padres y madres, cónyuges y abuelos que han sido presa de la demencia. Para muchos, esto significa empobrecimiento financiero. Estos cuidadores en los Estados Unidos proporcionaron el equivalente a casi 350 mil millones de dólares en atención a pacientes con demencia en 2023, casi igualando la cantidad pagada por la atención de la demencia por todas las demás fuentes, incluido Medicare. El mundo necesita desesperadamente una cura, lo que hace que cualquier mala conducta sea aún más insidiosa. Y plantea una pregunta urgente: ¿Por qué lo haría un científico?
Durante décadas, la investigación sobre el Alzheimer ha sido moldeada por el dominio de una sola teoría, la hipótesis del amiloide. Sostiene que las proteínas amiloides provocan una cascada de cambios bioquímicos en el cerebro que causan demencia. La supremacía de esa hipótesis ha ejercido una enorme presión hacia la conformidad científica.
Incluso muchos de los escépticos más endurecidos de la hipótesis creen que los amiloides tienen alguna asociación con la enfermedad. Pero desde principios de la década de 2000, los médicos, los pacientes y sus seres queridos han soportado décadas de fracasos terapéuticos derivados de ello, a pesar de los miles de millones de dólares gastados en subvenciones e inversiones. Sus contradicciones, como la presencia de depósitos masivos de amiloide encontrados en los cerebros de personas fallecidas que no tenían síntomas de Alzheimer, han exasperado a los críticos durante mucho tiempo y han provocado dudas entre muchos partidarios.
Aún así, la hipótesis conserva una enorme influencia. Casi todos los medicamentos aprobados para los síntomas de la demencia de Alzheimer se basan en élla, a pesar de producir resultados escasos. Los medicamentos de anticuerpos antiamiloides aprobados en los Estados Unidos cuestan decenas de miles de dólares por paciente al año, sin embargo, ralentizan el deterioro cognitivo tan débilmente que muchos médicos consideran imperceptibles sus beneficios. Los medicamentos tampoco son benignos, presentan riesgos de muerte o lesión cerebral grave, y pueden encoger el cerebro más rápido que el propio Alzheimer.
El atrincheramiento de la hipótesis del amiloide ha fomentado una especie de pensamiento grupal donde las subvenciones, las riquezas corporativas, el avance profesional y la reputación profesional a menudo dependen de una idea central ampliamente aceptada con fe por las autoridades institucionales. No es sorprendente, entonces, que la mayoría de los documentos fraudulentos o cuestionables descubiertos durante mi informe hayan involucrado aspectos de la hipótesis del amiloide. Es más fácil publicar ciencia dudosa cuando se alinee con la sabiduría convencional.
Mi aprendizaje sobre el doctor, sobre el aparente engaño de Masliah surgió mientras revisaba trabajos de investigación sospechosos en PubPeer, un sitio web donde académicos e investigadores desafían los documentos científicos. Algunas publicaciones sobre su trabajo me llamaron la atención. Le pedí al neurocientífico Matthew Schrag de la Universidad de Vanderbilt, al neurobiólogo Mu Yang de la Universidad de Columbia, al analista independiente de imágenes forenses Kevin Patrick y a la microbióloga y experta en investigación e integridad Elisabeth Bik que examinaran su trabajo de cerca. (El Dr. Schrag y el Dr. Yang trabajaron independientemente de sus trabajos universitarios.)
Durante varios meses, el grupo creó un dossier de 300 páginas que incluía 132 artículos del Dr. Masliah que consideraban sospechosos. (Aunque los artículos fueron escritos con colegas, el Dr. Masliah fue el único autor común y, por lo general, desempeñó un papel principal). Los experimentos de esos artículos habían sido citados más de 18.000 veces en revistas académicas y médicas. La escala de la aparente mala conducta descubierta , incluso en muchos artículos relacionados con la hipótesis amiloide, en solo una fracción del trabajo del Dr. Masliah, sorprendió a los principales expertos
La ciencia tiene un desagradable problema de Photoshopping. Aunque es un ejemplo extremo, el Dr. Masliah se ajusta a un patrón de investigadores cuyo trabajo ha sido cuestionado.
Ahí está por ejemplo Berislav Zlokovic, un reconocido experto en Alzheimer de la Universidad del Sur de California, cuya investigación sirvió de base para un importante ensayo sobre accidentes cerebrovasculares financiado por el gobierno federal. Mi investigación de 2023 para Science, con la ayuda de los mismos detectives de imágenes, reveló décadas de aparente manipulación de imágenes en sus estudios. El NIH suspendió rápidamente el juicio por accidente cerebrovascular. Un abogado que representaba al Dr. Zlokovic afirmó que algunas de las preocupaciones planteadas sobre sus estudios estaban “basadas en información o premisas que el profesor Zlokovic sabe que son completamente incorrectas” o estaban relacionadas con experimentos que no se llevaron a cabo en su laboratorio.
Marc Tessier-Lavigne, expresidente de la Universidad de Stanford, era conocido como un líder mundial en la investigación de los circuitos cerebrales en el Alzheimer y otras enfermedades neurológicas. Dimitió en 2023 después de que un intrépido periodista estudiantil revelara numerosas imágenes alteradas en su investigación. El Dr. Tessier-Lavigne no falsificó personalmente los datos ni obligó a sus colegas más jóvenes a hacerlo. Pero no corrigió los resultados dudosos que llegaron a su conocimiento y es posible que no hubiera supervisado adecuadamente su laboratorio, lo que permitió que estudios aparentemente manipulados que ayudaron a construir su reputación permanecieran en el registro científico, según una investigación realizada por un comité especial designado por el consejo de administración de la universidad. En su carta de renuncia, el Dr. Tessier-Lavigne negó haber participado en ninguna investigación poco ética, pero admitió que hubo casos en los que «debería haber sido más diligente en buscar correcciones»
Estudios cuestionables y potencialmente fraudulentos del Dr. Masliah y de muchos otros, han ayudado a sentar las bases para cientos de patentes relacionadas con los tratamientos y técnicas del Alzheimer y el Parkinson, que ahora están siendo desarrolladas por las principales compañías farmacéuticas.
Por ejemplo, Hoau-Yan Wang, cuyo trabajo contribuyó al desarrollo del simufilam, un medicamento para el Alzheimer probado en miles de pacientes, se ha enfrentado a acusaciones creíbles de manipulación de imágenes y ha manipulado los resultados de las pruebas. El Doctor Wang fue acusado por el Departamento de Justicia en junio de 2024 por cargos de defraudar a los Institutos Nacionales de Salud con 16 millones de dólares en subvenciones. Se ha declarado inocente. La compañía biofarmacéutica que desarrolló el medicamento, Cassava Sciences, llegó a un acuerdo con la Comisión de Bolsa y Valores de EE.UU. por acusaciones de que la compañía y los ejecutivos clave habían engañado a los inversores en la investigación sobre la droga. Los ejecutivos no admitieron irregularidades.
Cuando dudas extensas y creíbles ensombrecen un trabajo científico, es natural cuestionar la integridad de todo el trabajo del investigador. Pero no todas las investigaciones que examiné de esos académicos estuvieron marcadas por una aparente mala conducta; algunos de ellos incluso han hecho contribuciones que podrían hacer avanzar la neurociencia, lo que complica aún más la situación.
La mayoría de los estudiosos del Alzheimer operan con determinación e integridad, y hay muchos científicos de mentalidad independiente que promueven nuestra comprensión del cerebro y de la pérdida de memoria. Recientemente, las alternativas a la hipótesis del amiloide han comenzado a encontrar apoyo. Los enfoques prometedores incluyen explorar el papel de los virus en el deterioro cognitivo, tratar las infecciones cerebrales y reducir la inflamación cerebral, potencialmente con medicamentos GLP-1 que han transformado la pérdida de peso. También hay cada vez más evidencia de que las opciones de estilo de vida saludables, así como el control de la presión arterial y el colesterol, pueden ralentizar la progresión de la enfermedad.
Pero la mala conducta generalizada hace perder tiempo, roba recursos valiosos y distorsiona el pensamiento de los científicos honestos. Mientras tanto, el asombrosa tamaño del Alzheimer crece año tras año.
La pregunta de por qué un científico recurriría a hacer trampas es muy importante. La enfermedad de Alzheimer sigue siendo uno de los desafíos más formidables de la medicina, y la persistente falta de progreso puede parecer un fracaso profundamente personal. Esa frustración parece poder, a veces, llevar a personas normalmente éticas a publicar resultados provocadores basados en datos manipulados. El atractivo del prestigio, la fama y la fortuna potencial que supone desarrollar medicamentos desesperadamente necesarios (incluso aquellos con poca o ninguna esperanza realista de beneficio) aparentemente ha descarriado a muchos que entraron en el campo como buscadores de la verdad. Después de todo, los principales ejecutivos de Cassava Sciences ganaron millones en salarios y transacciones bursátiles a pesar del fracaso del simufilam, como muchos expertos habían predicho desde hacía tiempo.
«Como área de investigación, hemos tenido muchos callejones sin salida» que han dejado a los pacientes esperando interminablemente por tratamientos, dijo Donna Wilcock, neurocientífica de la Universidad de Indiana que edita la revista Alzheimer’s & Dementia. «Algunas personas han puesto su ego y fama por delante de la realización de una ciencia rigurosa».
Este fenómeno no se limita a la investigación sobre el Alzheimer. Las estructuras de incentivos más amplias en la ciencia —donde la presión para publicar, asegurar financiación y lograr avances es inmensa— pueden llevar incluso a los científicos bien intencionados a tomar decisiones impactantes.
“Como campo, hemos tenido muchos callejones sin salida” que han dejado a los pacientes esperando interminablemente por tratamientos, dijo Donna Wilcock, neurocientífica de la Universidad de Indiana que edita la revista Alzheimer’s & Dementia. “Algunas personas han puesto su ego y su fama por delante de realizar ciencia rigurosa”.
A veces, una pendiente resbaladiza comienza cuando un investigador altera imágenes muy ampliadas de cortes cerebrales para mejorarlas estéticamente, una manipulación aparentemente “inofensiva” para aclarar el desorden y la ambigüedad inherentes a la biología. Las imágenes hermosas aumentan el atractivo de un artículo para los editores. (Esa tentación ha sido especialmente tentadora en medio de un imperativo de “publicar o morir” para los científicos que es tan extremo que ha engendrado una industria de fábricas de artículos de pago por participar. Las empresas sospechosas producen artículos académicos falsos y luego venden espacios de autor a académicos desesperados o con problemas éticos.
Los científicos pueden entonces verse obligados a cambiar una imagen para reforzar su débil respaldo a una premisa experimental. Pueden racionalizar su comportamiento como si se tratara simplemente de pulir un resultado potencialmente importante. Las revistas académicas han pasado por alto o han sido engañadas por tales engaños una y otra vez. Los científicos que se aferran a sus suposiciones sin importar la evidencia (o los cínicos declarados) pueden entonces llevar ese engaño un paso más allá. Cambian fundamentalmente las imágenes para que encajen con sus hipótesis: mala conducta inequívoca.
Décadas de complacencia por parte de los financiadores, las revistas y las instituciones académicas que gestionan la investigación han hecho que se hayan detectado relativamente pocos casos de fraude de este tipo. Por ejemplo, pocos revisores expertos que certifican la calidad científica de un artículo tienen la capacidad de comprobar si se han alterado las imágenes. A pesar de los años de escándalos, muchos editores de revistas tampoco verifican las imágenes, y pocos de los autores se enfrentan a consecuencias significativas.
Así, como las recompensas profesionales pueden ser muy grandes, muchos científicos, incluidos los de alto nivel, parecen arriesgarse. Seguramente saben que las investigaciones sobre mala conducta casi siempre las lleva a cabo la universidad de origen del investigador acusado, que teme la pérdida de prestigio y de financiación que podría derivar de un proceso rápido, sólido y abierto. Esas investigaciones, que suelen durar muchos meses o años, suelen empezar y terminar tras un velo burocrático, ocultas a la vista del público.
El Dr. Schrag de Vanderbilt, uno de los neurocientíficos con los que he trabajado para descubrir casos de fraude científico, me dijo que antes consideraba que la mala conducta en la investigación sobre el Alzheimer era algo poco común, pero que desde entonces ha pasado por un «proceso de etapas de duelo».
“No hace falta un porcentaje tan alto de fraude en esta disciplina para causar grandes problemas, especialmente si se ubica estratégicamente”, añadió. “Los pacientes me preguntan por qué no estamos haciendo más progresos. Yo les sigo diciendo que es una enfermedad complicada. Pero la mala conducta también es parte del problema”.
Exponer la mala conducta es el primer paso esencial y doloroso para corregir el rumbo, tanto para limpiar el historial científico como para alertar a la gente sobre lo comprometido que se ha vuelto el campo. Reparar un sistema roto -y acelerar la búsqueda de tratamientos efectivos para el Alzheimer- también requerirá una nueva forma de pensar sobre los incentivos y la cultura académica. Un punto de partida: capacitar a los jóvenes investigadores para que valoren la conducta ética como la base fundamental de la ciencia y para que perfeccionen sus poderes de escepticismo. Hacerlos avanzar en función de la calidad, más que de la cantidad, de sus productos de investigación.
Las agencias gubernamentales que supervisan la investigación sobre Alzheimer e influyen enormemente en este campo también necesitan repensar su funcionamiento y actuar con urgencia. Los funcionarios de los Institutos Nacionales de Salud, de los que forma parte el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, no inspiraron confianza en sus respuestas a las preguntas que les envié sobre el Dr. Masliah mientras realizaba mi investigación de 2024 para Science. El NIH reconoció que la agencia no revisa rutinariamente el trabajo de los científicos para detectar fraudes como parte del proceso de contratación. “No hay evidencia de que esa evaluación proactiva mejore, o sea necesaria para mejorar, el entorno de investigación en el NIH”, dijo un portavoz de la agencia.
La arrogancia y la laxitud ante la mala conducta (que comparten otros financiadores y reguladores, revistas y universidades) tienen que cambiar. La investigación sobre el Alzheimer debe comenzar a autocontrolarse de manera efectiva. Eso significa que las revistas y los financiadores deben invertir más en herramientas de software y especialistas para detectar imágenes manipuladas en artículos y propuestas de subvenciones antes de que contaminen la literatura científica. Y será necesario trasladar las revisiones de las acusaciones de fraude graves a expertos fuera de la institución de origen del investigador acusado.
Si las autoridades institucionales del campo no actúan, los escépticos de la ciencia, probablemente incluidos los que están dentro de la administración Trump, seguramente lo harán. Casi con toda seguridad, una exageración resultante describiría la ambigüedad o el error humano inocente como fraude y evitaría el respeto reflexivo y el debido proceso necesarios para preservar lo que sigue siendo vital y verdadero en la neurociencia. Eso supondría una nueva calamidad a todos los que planean envejecer.
.
- Charles Piller es un periodista de investigación para Science. Este ensayo está adaptado de su próximo libro, «Doctored: Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer’s«.
